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Drucksensitive Arzneiformen für das Drug-Targeting in den Darm

  • Die zielgerichtete Steuerung einer Arzneiform zu einem bestimmten Teil des Gastrointestinaltraktes ist ein wesentlicher Punkt, wenn es um die Erhöhung der Bioverfügbarkeit und um die Verringerung von möglichen Nebenwirkungen geht. Im Zuge dessen macht man sich die physiologischen Unterschiede entlang des Verdauungstraktes zu Nutze, die unter anderem den pH-Wert, die Transitzeiten oder die Enzymausstattung betreffen. Verschiedene Faktoren wie Nahrungsaufnahme oder pathophysiologische Veränderungen können allerdings dazu führen, dass pH-, Zeit- oder Enzym-getriggerte Darreichungsformen versagen und ihren Wirkstoff entweder zu früh, zu spät oder gar nicht freisetzen. Durch die Entwicklung neuer Arzneiformen, die ihren Wirkstoff aufgrund eines definierten Drucks freigeben, könnten diese Probleme unter Umständen vermieden werden. Weiterhin kann die Bioverfügbarkeit besonders von schwer löslichen Wirkstoffen negativ beeinflusst werden durch den Zeitpunkt und die Dauer der Desintegration einer Arzneiform und das Fehlen der dafür erforderlichen Wassermengen im Gastrointestinaltrakt. Besonders bei Wirkstoffen mit einem engen Absorptionsfenster im oberen Dünndarm ist ein schneller Lösungsprozess des Wirkstoffs einer Arzneiform wichtig, um eine optimale Absorption zu gewährleisten. Aus diesem Grund bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit in der Entwicklung neuer drucksensitiver Darreichungsformen, die ihren Inhalt bei einem definierten Druck von 300 mbar, wie er am Pylorus vorherrscht, schlagartig und komplett freisetzen. Dabei sollten die Arzneiformen vor ihrer Entleerung weder durch eine verlängerte Magenverweilzeit noch durch den sauren pH-Wert des Magens angegriffen werden, um eine verfrühte Wirkstofffreisetzung zu vermeiden. Die entwickelten Darreichungsformen sollten den Wirkstoff entweder in bereits gelöster Form oder dispergiert in einer flüssigen Grundlage enthalten, die sich nach Zerplatzen über die Dünndarm-Schleimhaut verteilen und durch eine verlängerte Kontaktzeit die Absorptionsrate erhöhen kann. Für die entwickelten Arzneiformen wurden Methoden zur Gehaltsbestimmung entwickelt, um die Gleichförmigkeit und Reproduzierbarkeit einschätzen zu können. Weiterhin wurde ein dreistündiger Freisetzungsversuch in der Paddle-Apparatur zur Simulation einer verlängerten Magenverweilzeit durchgeführt. Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser sollten die Beeinflussung der aufzuwendenden Kraft in Bezug zu individuellen Parametern, wie Polymerbeladung oder Konzentration beurteilen. Mit Hilfe der Stresstest-Apparatur wurde die direkte Einwirkung von Druck im Bereich zwischen 100 und 500 mbar untersucht, und unter Verwendung eines Magenentleerungsprogramms das Verhalten der Darreichungsformen im nüchternen Magen und bei der Pyloruspassage simuliert. Es wurden sechs unterschiedliche Darreichungsformen entwickelt, deren Eignung als drucksensitive Arzneiform anhand der genannten Prüfungen untersucht wurde. Die Entwicklung der Agar-Kugeln beruhte auf der Eigenschaft des Gelbildners spröde Matrizes zu bilden, deren Bruchverhalten durch Veränderung der Konzentration oder durch eine definierte Trocknungszeit beeinflusst werden konnte. Das Prinzip der Hartfett- und PEG-Kugeln beruhte darauf, dass Hilfsstoffe, die bei Raumtemperatur fest sind und bei Körpertemperatur schmelzen, mit einem wasserunlöslichen Polymer überzogen wurden, der aus der Arzneiform bei Eintritt in den Körper einen flüssigkeitsgefüllten Ballon bildete. Die mit Ethylcellulose überzogenen Paraffin-Kapseln sollten durch das Einfügen einer Sollbruchstelle in Form von acht radial angeordneten Löchern zerplatzen und ihren Inhalt freigeben. Das wässrige Medium sollte durch die Löcher eindringen, die innere Gelatinekapsel anlösen und somit zu einer dünnen Polymer-Schicht führen, die auf Druck nachgeben und den Inhalt komplett freisetzen sollte. Die entwickelten Tristearin-Kapseln bestanden aus einer festen, spröden, wasserabweisenden Hülle aus einem hochschmelzenden Hartfett, mit welchem in flüssiger Form handelsübliche Gelatine-Kapseln innenbeschichtet werden konnten und wurden mit einem wirkstoffhaltigen Hydrogel gefüllt. Bei den Kaugummi-Tabletten sollte ein dünner Mantel aus lipophiler Kaugummi-Grundmasse die Arzneiform vor dem Einfluss wässriger Medien schützen. Ein enthaltener Kern aus Hartfett, welcher bei Körpertemperatur schmilzt, sollte zusätzlich dafür sorgen, dass das Gerüst der Tablette instabil wird und sie durch definierte Druckeinwirkung zum Platzen gebracht wird. Eingefügte Sollbruchstellen sollten das Platzen steuern und ein anschließendes Dippen in eine heptanhaltige Kaugummilösung sollte die Arzneiformen soweit stabilisieren, dass sie nicht bereits bei zu niedrigen Drücken zerbrachen. Unter den entwickelten Darreichungsformen erwiesen sich vor allem die Tristearin-Kapseln und die Hartfett-Kugeln als sehr geeignet für eine drucksensitive Freisetzung, während für die anderen Arzneiformen weitere Modifikationen notwendig wären.
  • The controlled drug-targeting of a dosage form to a particular part of the gastrointestinal tract is an important point concerning an increasing effectiveness and bioavailability as well as reduced side effects. Therefore, the physiological differences along the intestinal tract regarding pH, transit and microbial colonization can be used. However, various factors such as food intake or pathophysiological changes can lead to a fail of pH - , time - or enzyme -triggered dosage forms. They could release their active pharmaceutical ingredient (API) either too early, too late or not at all. With the development of new dosage forms releasing their active ingredient based on a defined pressure, these problems could possibly be avoided. Another point which can negatively affect the bioavailability in the human body, with particular respect to poorly soluble drugs, is the exact time and duration of the disintegration of a dosage form and a lack of the required volume of liquid in the gastrointestinal tract. Especially drugs with a narrow absorption window in the upper small intestine depend on a rapid dissolution process of the active ingredient of a dosage form to provide an optimal absorption. For this reason, the aim of the present work was the development of new pressure-sensitive dosage forms, releasing their content immediately and completely at a defined pressure of 300 mbar, which is predominant at the pylorus. The dosage forms should not release their API due to a prolonged gastric residence time or by the acidic pH of the stomach. The developed dosage forms should contain the active ingredient either dissolved or dispersed in a liquid base that could spread over the intestinal mucosa and may increase the absorption rate by a prolonged contact time. For all developed dosage forms methods for the determination of content were developed in order to assess the uniformity and reproducibility. Furthermore, a dissolution test was carried out in the USP apparatus 2 to simulate a prolonged gastric residence time. Breaking strength tests on a texture analyzer were performed to evaluate the influence of the applied force concerning individual parameters, such as polymer load or concentration. With the dissolution stress test device, the direct pressure between 100 and 500 mbar was examined and the behavior of the dosage forms in the empty stomach and during the pyloric passage was simulated using a gastric emptying program. We developed six different principles of dosage forms, which were investigated for their suitability regarding the described tests. The development of agar beads was based on the characteristics of the gelling agent to form brittle matrices, whose breaking behavior was affected by variations in the concentration or due to a defined drying time. The principle of hard fat and PEG spheres based on the fact that pharmaceutical additives which are solid at room temperature were coated with a water insoluble polymer to melt at body temperature after swallowing and thereby forming a liquid-filled balloon. Paraffin capsules coated with ethyl cellulose were supposed to burst and release their content through the insertion of eight radially arranged holes serving as predetermined breaking points. The aqueous medium should penetrate through the holes, dissolve the inner gelatin capsule, and thus lead to a thin polymer layer. The developed glycerin tristearate (GTS) capsules consisted of a solid, brittle, water-resistant coat made of a high-melting hard fat, which was used to coat gelatin capsules on the inside. The coated capsules were filled with a drug-containing hydrogel. Developed chewing gum tablets consisted of a thin lipophilic chewing gum coat that was meant to protect the dosage form from the influence of aqueous medium. A core of solid hard fat that melts at body temperature was intended to destabilize the structure of the tablet to burst it at the defined pressure. While the predetermined breaking points controlled the burst, a subsequent dipping into a gum solution stabilized the dosage forms to prevent premature breaking at lower pressures. Especially the GTS capsules and the hard fat spheres are very well suitable for pressure-controlled drug-targeting, whereas slight modifications would be necessary for the other developed dosage forms.

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Metadaten
Author: Lisa Wilde
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001658-1
Title Additional (English):Pressure-sensitive dosage forms for intestinal drug-targeting
Advisor:Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2013/12/03
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2013/11/29
Release Date:2013/12/03
Tag:Drug-Targeting, Stresstest, biorelevante Freisetzung, drucksensitive Arzneiform
dissolution stress test, drug-targeting, gastric emptying, pressure-sensitive dosage form, pylorus
GND Keyword:Dünndarm, Magenentleerung, Pylorus
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie