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Die Bedeutung des zytosolischen Renins für das Überleben kardialer Zellen unter Ischämie-relevanten Bedingungen

  • In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung eines neu entdeckten Renintranskriptes für das Überleben kardialer Zellen nach Ischämie-relevanten Bedingungen wie der Glukosedepletion, Anoxie sowie Blockierung der Atmungskette mit Rotenon untersucht. Dabei zeigte sich durch Überexpression des zytosolischen Renins eine verbesserte Toleranz der H9c2-Zellen gegenüber den Stressfaktoren, da deren Überexpression sich protektiv auf den ATP-Gehalt und den Zelltod auswirkte. Seit der nach vorangegangenem Myokardinfarkt beobachteten selektiven Hochregulierung eines 1999 neuentdeckten alternativen Renintranskriptes, des Exon(1A-9)Renin-Transkriptes, vermutet man seine Funktion im Rahmen ischämischer Prozesse am Herzen. Das Exon(1A-9)Renin stellt dabei ein verkürztes Transkript dar, das ein nicht-sekretorisches, zytosolisches Protein kodiert. Weitergehende Untersuchungen in vitro weisen auf eine kardioprotektive Funktion des alternativen Renintranskriptes hin. Ferner belegen ex-vivo-Untersuchungen eine signifikant reduzierte Infarktgröße von Herzen transgener Exon(2 9)Renin-überexprimierten Ratten im Vergleich zu den Kontrolltieren. Die zentrale Hypothese der vorliegenden Arbeit war, dass die Hochregulation des alternativen Exon(1A 9)Renin-Transkriptes mit einer protektiven Funktion des entstehenden Renins assoziiert ist. So konnte zunächst molekularbiologisch eine 5 fach zur Basalbedingung erhöhte Expression des Exon(1A 9)Renin-Transkriptes unter Ischämie-relevanten Faktoren wie der 24-stündigen Hypoxie und Glukosedepletion nachgewiesen werden. Des Weiteren erwiesen die H9c2-Zellen durch Überexpression des zytosolischen Renins eine verbesserte Toleranz gegenüber Ischämie-relevanten Bedingungen, denn es zeigte sich eine Aufrechterhaltung des ATP-Gehaltes sowie eine Reduktion des Zellunterganges unter den Stressbedingungen. Dabei konnte vor allem der nekrotische Zelltod verhindert werden, der bekanntlich mit einer Entzündungsreaktion einhergeht und erhebliche Konsequenzen für das folgende Remodelling des Gewebes aufweist. Ferner konnte eine schützende Funktion des zytosolischen Renins im Rahmen des oxidativen Bursts detektiert werden, da ein Anstieg der zytosolisch lokalisierten ROS, der unter Glukosedepletion und Anoxie nachweisbar war, durch die Überexpression des Renins verhindert werden konnte. Die Arbeit weist nach, dass das zytosolische Renin im Gegensatz zum sekretorischen Renin bei Glukosemangel, Hypoxie und oxidativen Stress weiterreichende protektive Wirkungen hat, die möglicherweise zukünftig in der Therapie des Herzinfarktes und Herzinsuffienz ausgenutzt werden könnten.
  • This report investigates the importance of an alternative renin transcript for the survival of cardiac cells after exposure to ischemia-associated conditions such as hypoxia, glucose starvation and inhibition of respiratory chain. The research shows that an overexpression of cytosolic renin improves the tolerance of H9c2-cells. In 1999, the alternative non-secretory cytosolic and mitochondrial localized renin variant has been identified. The expression of this transcript increases after myocardial infarction in vivo. For this reason the cytosolic renin could play a role in survival of cardiomyocytes. Firstly we show a 5-fold-increase of the transcript levels for cytosolic renin after glucose starvation and hypoxia. Further, the overexpression of cytosolic improves the tolerance to ischemia-associated conditions because it prevented a decrease of cellular ATP content and reduced the rate of necrosis. Thus, inflammatory reactions could be reduced. In contrast to secretory renin, cytosolic renin may be a new protective target during the ischemia-related death of cardiomyocytes.

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Metadaten
Author: Johanna Hildebrandt
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001687-0
Title Additional (English):cytosolic renin and the survival of cardiac cells after exposure to ischemia-associated conditions
Advisor:Dr. Heike Wanka, Prof. Dr. Jörg Peters
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/01/27
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2013/12/06
Release Date:2014/01/27
Tag:alternatives Renintranskript, zytosolisches Renin
cytosolic renin, myocardial infarction, protection
GND Keyword:Myokardinfarkt, Protektion, Renin, Zelltod
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Physiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit