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Toxische Tryptophanmetabolite und deren Nachweis im septischen Syndrom.

  • Als ein hochwirksamer Mechanismus zur Generierung und Aufrechterhaltung einer lokalen Toleranz des adaptiven Immunsystems wurde die durch inflammatorische Stimuli, wie IFN-gamma, TNF-alpha oder Lipopolysaccharide, induzierbare Enzymaktivität der Indoleamin 2,3- Dioxygenase (IDO) erkannt, welche durch den Abbau der essentiellen Aminosäure Tryptophan die Bildung toxischer/immunregulativer Metabolite (Kynurenine) initiiert, und dadurch adaptive Immunreaktionen durch Bildung eines tolerogenen Milieus am Ort ihrer Expression wirkungsvoll unterdrückt. Das in der Sepsis beobachtete Versagen des Immunsystems wird als Immunparalyse bezeichnet. Darunter wird die anhaltende Hypoinflammation bei persistierender Infektion im septischen Syndrom verstanden. Der funktionelle Immunzelldefekt, durch den die septische Immunparalyse gekennzeichnet ist, scheint maßgeblich für die Mortalität in der hypoimmunen Phase des septischen Syndroms verantwortlich zu sein. Die zuvor genannten Beobachtungen führen zu der Frage, inwieweit eine Steigerung des durch IDO eingeleiteten Kynureninabbauweges im septischen Syndrom beobachtet werden kann, und ob ein Zusammenhang mit dem Schweregrad des Syndroms und damit mit der Pathophysiologie der Sepsis besteht. Die frühzeitigere und richtige Erkennung einer Sepsis bei gefährdeten Patienten würde einen bedeutenden Vorteil bei der erfolgreichen Behandlung gewähren. Ein besseres Verständnis der immunregulativen Mechanismen in der Sepsis könnte von entscheidender Relevanz für die Beeinflussung der mortalitätsdeterminierenden Immunparalyse und damit für die erfolgreiche Behandlung der Sepsis sein. Aus diesem Verständnis ließen sich immunmodulatorische / immunrekonstitutive Therapieansätze ableiten. Zur Bestimmung der Kynureninstoffwechselaktivität bei septischen Patienten wurde eine Methode zur simultanen Messung von Schlüsselmetaboliten dieses Stoffwechsels mittels quantitativer Tandem Massenspektrometrie etabliert. Diese ermöglichte die näherungsweise Bestimmung der IDO Aktivität sowie der Aktivität des durch sie eingeleiteten Stoffwechselweges aus humanen Plasmaproben. Im Rahmen einer klinischen Studie an 100 intensivtherapierten chirurgischen Patienten wurde der Verlauf der Plasmakonzentrationen der Schlüsselmetabolite während des Intensivaufenthaltes gemessen und mit intensivmedizinischen Routinelaborparametern, immunologischen Laborparametern sowie klinischen Parametern und Scores verglichen. In septischen Patienten ist der durch IDO eingeleitete Kynureninabbauweg deutlich aktiviert. Die Aktivierung des Abbauweges erfolgt sehr früh im septischen Syndrom und differenziert in dem untersuchten Patientengut septische von nicht septischen Patienten besser als Procalcitonin (PCT). In einer multivariaten Varianzanalyse konnte ein Zusammenhang besonders hoher Plasmakonzentrationen der Kynurenine mit dem Zustand des septischen Schocks sowie mit dem septischen Nierenversagen nachgewiesen werden. Die plasmatische Akkumulation der Kynurenine in der Niereninsuffizienz wurde im Rahmen einer weiteren Studie an Patienten in verschiedenen Stadien einer Niereninsuffizienz näher untersucht. Ein Anstieg der Plasmakonzentrationen der Kynurenine in Abhängigkeit von der Schwere der Niereninsuffizienz konnte in dieser Studie auch unabhängig von dem Vorliegen einer Sepsis gezeigt werden. Niedrige Tryptophanspiegel im Plasma von kritisch kranken und septischen Patienten sprechen für eine verminderte Verfügbarkeit von Tryptophan für abhängige Stoffwechselwege, wie die Synthese von Indoleaminen und als Substratquelle für den zellulären Energie- stoffwechsel. Die beobachteten Konzentrationen der Kynurenine erreichen Werte, welche in vitro und in vivo im Mausmodell durch eine zytotoxische Wirkung auf natürliche Killerzellen, B-Lymphozyten und insbesondere T-Lymphozyten als immunregulatorisch wirksam nachgewiesen wurden. Es kann somit festgehalten werden, dass bei septischen Patienten ein immunsuppressiver Mechanismus zu einem sehr frühen Zeitpunkt aktiviert wird und eine systemische Ausprägung erfährt, die sich experimentell als hoch wirksam erwiesen hat. Die Beobachtung der erhöhten Konzentrationen der Kynurenine und deren Korrelation mit Indikatoren chronischer Entzündungsprozesse hsCRP (High Sensitivity C Reactive Protein) und sTNFR-1 (Soluble Tumor Necrose Factor Receptor-1) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz stützen die These sowie neuere Erkenntnisse einer chronischen Inflammation als zugrundeliegenden Pathomechanismus des Nierenversagens. Die vorliegenden Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über einen immunsuppressiven Mechanismus, welcher in der Sepsis bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt des Syndroms aktiviert wird und eine mögliche Bedeutung für die Entstehung der septischen Immunparalyse sowie des akuten Nierenversagens im septischen Multiorganversagen haben könnte.
  • As a highly effective mechanism for the generation and maintenance of local tolerance of the adaptive immune system and which is inducible by inflammatory stimuli such as IFN-gamma, TNF-alpha or lipopolysaccharide, the enzyme activity of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is increasingly recognized. IDO initiates a metabolic pathway via the degradation of the essential amino acid tryptophan and formation of toxic / immune regulatory metabolites, the kynurenines and thereby effectively suppresses adaptive immune responses by creating a tolerogenic milieu at the site of enzyme expression. The failure of the immune system observed in sepsis is referred to as immunoparalysis. It is understood as the continuing Hypoinflammation while infection persists during the septic syndrome. The functional immune cell defect by which the septic immunoparalysis is characterized appears to be largely responsible for the mortality in the hypo-immune phase of the septic syndrome, which accounts for the majority of the lethal outcomes. The above observations lead to the question whether an increase in the acitivity of the kynurenine pathway initiated by IDO in septic syndrome can be observed, and whether a correlation with the severity of the syndrome and thereby the pathophysiology of sepsis can be established. The more timely and accurate detection of sepsis in patients at risk would provide a significant advantage in the successful treatment . A better understanding of the immunoregulatory mechanisms in sepsis could be of crucial relevance for the influencing of the mortality determining immune paralysis and thus for the successful treatment of sepsis. Based on this understanding to immune modulating / immune reconstitutive therapeutic approaches could be derived . To determine the activity of the kynurenine metabolic pathway in septic patients a method for the simultaneous quantification of key metabolites of this metabolism was established by use of quantitative tandem mass spectrometry. This enabled the determination of IDO activity, and of the activity of the by IDO introduced metabolic pathway in human plasma samples. In a clinical study of 100 surgical patients undergoing intensive care therapy, the course of the plasma concentrations of the key metabolites was measured during the stay in intensive care and was compared to medical routine laboratory parameters, immunological laboratory parameters and clinical parameters and scores. In septic patients, the substrate flux through the IDO induced kynurenine metabolic pathway is significantly activated. The activation of the degradation pathway occurs very early in the septic syndrome and differentiated better than procalcitonin (PCT) in the examined patient population septic from non-septic patients. In a multivariate analysis of variance, a correlation of extremely high plasma concentrations of the kynurenines with the states of septic shock, as well as of septic renal failure could be detected. The plasmatic accumulation of kynurenine in renal failure has been studied in detail in various stages of renal failure in the context of another study of patients. An increase in the plasma concentrations of the kynurenines, depending on the severity of renal failure was demonstrated in this study, independently of the presence of a sepsis. Low tryptophan levels in plasma of critically ill and septic patients suggest a decreased availability of tryptophan for dependent metabolic pathways, such as the synthesis of Indoleamines and as a source of substrate for the cellular oxidative metabolism. The observed concentrations of the kynurenines reach values, which have been demonstrated to be immune regulatory in vitro and in vivo in a mouse model by cytotoxic effects on NK , B and T cells in particular. It can thus be concluded that in septic patients an immunosuppressive mechanism is activated at a very early stage of the syndrome and reaches a systemic activity that has experimentally proven to be highly effective. The observation of increased concentrations of kynurenine and their correlation with the indicators of chronic inflammation hsCRP (high sensitivity C reactive protein) and soluble TNF receptor -1 ( Soluble tumor necrosis factor receptor -1 ) in patients with chronic renal failure support the thesis of chronic inflammation as the underlying pathogenetic mechanism of renal failure. The present results provide new insights into an immunosuppressive mechanism , which is activated in sepsis at a very early stage of the syndrome and could have a possible role for the development of septic immune paralysis and acute renal failure in the septic multi organ failure.

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Metadaten
Author: Jan-Philip Zeden
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001916-9
Title Additional (English):Toxic tryptophan metabolites and their detection in the septic syndrome.
Advisor:Prof. Dr. Barbara Bröker
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/05/28
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/05/15
Release Date:2014/05/28
GND Keyword:Immunregulation, Kynurenin, Niereninsuffizienz, Sepsis, Tryptophan
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit