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Auswirkungen der pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf die murine Herzfunktion bei Doxorubicin-induzierter Kardiomyopathie

  • Die Prävalenz und die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HI) steigt seit Jahren weiter an. Die Prognose der HI ist sehr schlecht, ca. 50 % der Patienten mit dieser Erkrankung sterben innerhalb von fünf Jahren nach Diagnosestellung. Auch durch Neu- und Weiterentwicklung von Therapiekonzepten wurden bisher wenige Erfolge bezüglich der Überlebensdauer betroffener Patienten erzielt. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse, weitere pharmakologische Ansatzpunkte zu finden und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und zu erproben. Ein wichtiger Prozess, der im Rahmen der Pathogenese der HI als Kompensationsmechanismus auf ein schädigendes Indexereignis folgt, ist die Steigerung der Sympathikusaktivität. Er dient über die damit einhergehenden erhöhten Katecholaminspiegel im Herzen und im Blut zunächst der Aufrechterhaltung der kardialen Leistungsfähigkeit. Mit Fortschreiten des Krankheitsprozesses führt dieser Mechanismus jedoch zu einer vermehrten Aktivität der Monoaminooxidasen (MAO), mitochondriale Enzyme, die den Katecholaminabbau katalysieren, und über die massive Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu einer weiteren Myokardschädigung führen können. Dementsprechend könnte ein neuartiger Ansatz zur Behandlung der HI die Unterdrückung der MAO-induzierten Bildung schädlicher ROS sein. Im tierexperimentellen Bereich werden häufig HI-Modelle der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität genutzt. Doxorubicin (DOX) ist ein häufig verwendetes Chemotherapeutikum mit breitem antitumoralen Wirkspektrum, das allerdings eine starke kardiotoxische Wirkung aufweist. Auch bei der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität soll eine vermehrte ROS-Bildung von zentraler Bedeutung sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen einer MAO-B-Inhibition mittels Pargylin auf die Herzfunktion Doxorubicin-behandelter Mäuse zu untersuchen. Zur Beantwortung der Fragestellung war es zunächst nötig, ein stabiles und reproduzierbares Mess- und Analysesystem der murinen Herzfunktion aufzubauen. Anschließend sollte damit ein akutes Modell der Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie etabliert und charakterisiert werden. Dieses sollte abschließend dazu dienen, die Effekte des MAO-B-Inhibitors Pargylin auf die kardialen Funktionsparameter DOX-behandelter Tiere zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, die Kardio-MRT-Methode an kleinen Nagern zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass unter genau definierten Bedingungen bezüglich Narkose und Körperkerntemperatur der Versuchstiere stabile Messergebnisse erzielt werden können. Weiterhin wurde demonstriert, dass die Variabilitäten bei der Auswertung der kardialen Parameter auch zwischen verschiedenen Anwendern sehr gering sind. Somit wurde sichergestellt, dass für nachfolgende Untersuchungen ein verlässliches und stabiles System zur Verfügung stand. In den weiterführenden Experimenten zeigte sich, dass DOX-behandelte Mäuse nach einer Woche eine ausgeprägte Kardiomyopathie entwickelten. Dies zeigte sich in einer signifikanten Verschlechterung der kardialen Pumpfunktion, einer Verkleinerung der linksventrikulären Volumina, einer Reduktion der linksventrikulären Masse sowie einer Verminderung des Körpergewichtes. Mäuse, die zusätzlich Pargylin erhalten haben, zeigten eine deutlich verbesserte Überlebensrate. Im Gegensatz zu Doxorubicin-behandelten Tieren mit einer Gesamtletalität von 30 % wies die Gruppe, die zusätzlich Pargylin erhalten hatte, eine Mortalität von nur 10 % auf. Dieser positive Effekt korreliert jedoch nicht mit einer Verbesserung der Herzfunktion. In den erhobenen kardialen Funktionsparametern zeigten sich zwischen DOX-behandelten Tieren und jenen, die zusätzlich Pargylin erhalten hatten keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser Dissertation konnten somit nur kleinere positive Effekte einer pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf eine Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie beobachtet werden. Nichtsdestotrotz stellt eine Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ein interessantes target bei neuartigen Therapiekonzepten der HI dar.
  • The prevalence and incidence of heart failure (HF) has been rising for years. The prognosis of HF is very poor. About 50% of patients who get the diagnosis HF die within five years. Despite a huge development of therapeutic concepts in the last years, there is poor success regarding the survival of affected patients. For this reason, there is great interest in finding other pharmacological approaches and to develop new treatment strategies for heart failure. An important process that occurs after an injurious index event is the increase in sympathetic activity. It plays a crucial role in the pathogenesis of HF as a compensatory mechanism. The elevated catecholamine levels in the blood are needed for the maintenance of cardiac performance. With progression of HF this mechanism leads to an increased activity of monoamine oxidases (MAO), mitochondrial enzymes, which catalyze the degradation of catecholamines. The increased MAO-activity can lead to further myocardial damage due to the massive generation of reactive oxygen species (ROS). Accordingly, could be the suppression of MAO-induced formation of damaging ROS, a novel approach for the treatment of HF. A very common experimental HF model in animals is the Doxorubicine-induced cardiotoxicity model. Doxorubicin (DOX) is a commonly used chemotherapeutic agent with a broad antineoplastic spectrum. It has however a strong cardiotoxic effect. The aim of the present study was to investigate the effects of MAO-B inhibition by pargyline on cardiac function of doxorubicin-treated mice. To answer this specific question, it was first necessary to provide a stable and reproducible measurement and analysis system of the murine heart function. The model of acute doxorubicin-induced cardiomyopathy also needed to be established and characterized. In this work it has been possible to establish the cardiac MRI method in small rodents. It could be shown that, under defined conditions regarding anesthesia and core body temperature of the animals stable measurement results can be achieved. Furthermore, it could be demonstrated that the intra- and interobserver variability in the evaluation of cardiac parameters is very low. This ensured that there was a reliable and stable system available for subsequent studies. Further experiments showed that DOX-treated mice developed a distinct cardiomyopathy within a week. This was reflected in a significant deterioration of cardiac pump function, a downsizing of the left ventricular volumes, a reduction of left ventricular mass as well as a reduction in body weight. Mice, which got an additional medication with pargyline showed a significantly improved survival rate. In contrast to doxorubicin-treated animals with an overall mortality of 30% the group who had additionally received pargyline showed a mortality of only 10%. However, this positive effect does not correlate with an improvement of cardiac function. A comparison oft the parameters of cardiac function between DOX-treated animals, and those who had additionally received pargyline showed no significant differences. In this thesis, only minor positive effects of pharmacological MAO-B inhibition on doxorubicin-induced cardiomyopathy were observed. Nevertheless, represents a suppression of the formation of reactive oxygen species via MAO-inhibition an interesting target for novel therapeutic concepts of HF.

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Metadaten
Author: Axel Poesch
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001962-3
Title Additional (English):Pharmacological effects of MAO-B inhibition on murine cardiac function in doxorubicin-induced cardiomyopathy
Advisor:Dr. Karina Grube, Prof. Dr. Stephan B. Felix
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/07/15
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/07/03
Release Date:2014/07/15
Tag:Monoaminooxidase, Pargylin
GND Keyword:Doxorubicin, Herzinsuffizienz, Kardiomyopahtie, Kernspintomographie
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit