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Investigating the feasibility of accelerated drug release testing for intravaginal rings

  • Accelerated drug release tests are essential for quality control (QC) of long acting (non-oral) controlled release formulations. Real-time release experiments are usually required for product development, to understand the mechanism of release and to establish a correlation with in vivo release. Ideally, the accelerated test should maintain the biorelevant aspect of the in vitro method and the mechanism of release should not change under accelerated test conditions. At the same time adequate discriminatory ability is a prerequisite as the accelerated test should be able to discriminate between batches with respect to manufacturing variables that can impact on bioavailability. The objective of this thesis was to develop accelerated drug release tests for intravaginal rings (IVRs) and to gain a mechanistic understanding of the principles that facilitate in vitro drug release under accelerated test conditions. A detailed evaluation of the in vitro release characteristics of the formulations under real-time test conditions was considered as a prerequisite for developing predictive accelerated tests. Two formulations were subject of this study, in which the mechanism of release is primarily governed by drug diffusion. One formulation was the commercially available Nuvaring®, a combined hormonal contraceptive IVR that releases etonogestrel and ethinylestradiol with a constant rate over a duration of 3 weeks. The second formulation was a prototype of an investigational IVR that is supposed to be bioequivalent to the marketed formulation. The Nuvaring® provides an example of a reservoir system in which a membrane mediates diffusion, resulting in release rates that are almost constant with time, whereas the investigational IVR is a matrix-type IVR. In these devices drug release is driven by Fickian diffusion through a homogeneous matrix and decays with time. Both IVRs are based on different grades of polyethylene vinyl acetate (PEVA). Accelerated drug release tests were performed at elevated temperature and in hydro-organic solvents since these two parameters were expected to increase drug diffusion through the semicrystalline EVA copolymer. Release experiments with IVRs or endcapped segments were performed in an incubator shaker. The devices were placed in stoppered flasks containing an adequate release medium that was continuously shaken and completely replaced at predetermined time points. Release experiments with endcapped segments were also performed in a small volume version of UPS apparatus 7 (the Reciprocating Holder). Results from release experiments in these two setups were in general comparable when the release from segments was standardized to release per ring with respect to the mass ratio (segment/IVR). Real-time drug release in an aqueous release medium at a temperature of 37 °C from the Nuvaring® was slightly affected by variations in the in vitro test conditions, i.e. media volume and composition (addition of solubility enhancing agents). These variations, however, did not affect the release kinetics that continued to be zero-order with exception of the initial burst. In contrast, real-time drug release from the matrix IVR was affected by the steroid solubility in the release medium, increased with increasing media volume and reached a maximum in release media containing solubility enhancing agents, resulting in distinct release kinetics. Interestingly the steroid solubility had a distinct influence on the release rate under conditions that are commonly assumed to provide sink conditions. Even under experimental conditions that provided minimum drug solubility, the concentration of ethinylestradiol in the receptor medium never exceeded 3 % of the saturation solubility. Accelerated drug release from both IVRs could be observed after exposure to elevated temperature and/or hydro-organic release media. Overall, increased drug release in different hydro-organic media correlated with polymer swelling. The higher swelling capacity of the investigational IVR, when compared with the Nuvaring®, was accounted for a stronger degree of acceleration in different hydro-organic release media. These observations were in agreement with literature sources that report that swelling as well as diffusivity in EVA copolymers increases with increasing VA content, which is lower in the rate-controlling membrane of the Nuvaring®. For the investigational IVR a good correlation between accelerated and real-time release profiles could be obtained if changes in steroid solubility under accelerated conditions were taken into consideration. For example, a good correlation could be observed between accelerated release profiles in hydro-organic media and real-time release profiles in media containing surfactants that provide maximum drug solubility and thus eliminate boundary layer effects. This observation appears reasonable since hydro-alcoholic release media also enhance steroid solubility in the receptor compartment. In case of the Nuvaring® variations in the in vitro test parameters under real-time test conditions did not affect the release kinetics. For this IVR, the mechanism of release was maintained in hydro-organic release media and at elevated temperature. The quantitative relationship between the zero-order release constants and the test temperature could be described by the Arrhenius equation, indicating that accelerated release is governed by an increase in drug diffusion. Validation of the accelerated method with a prototype of the investigational IVR with a different drug load demonstrated that the accelerated methods were able to detect formulation changes with similar discriminatory ability as the real-time test. However, the temperature-controlled accelerated method was less sensitive to detect changes in the release characteristics of a Nuvaring® that have been induced by preliminary heat-treatment, indicating that the accelerated method may be less sensitive to detect changes in IVRs that are a result of physical aging. When the aim is to develop an accelerated method for batch release it is therefore crucial to validate the accelerated method with appropriate samples from non-conforming batches that are out of specification under real-time test conditions and have been obtained by small but deliberate variations in the critical process parameters. In both formulations the degree of acceleration could be further increased by combining the effect of hydro-organic release media with an increase in temperature. Under these test conditions the ability to differentiate between the different prototypes of the investigational IVR was maintained. Moreover, in both IVRs the mechanism of release was not affected by an additional increase in temperature when compared with release profiles in hydro-organic solvents. In conclusion, the results of this study indicate that both temperature and hydro-organic release media are valid parameters to accelerate drug release from delivery systems in which the mechanism of release is primarily governed by diffusion through dense (inert) polymer matrices (i.e. inserts, implants). A correlation between real time and accelerated release will be facilitated if drug release under real-time test conditions is independent of the test parameters. To assure the outcome of the test with respect to quality and safety it is crucial to validate the accelerated method with appropriate batches.
  • In vitro Tests zur Bestimmung der Wirkstofffreisetzung unter beschleunigten Testbedingungen spielen im Rahmen der Qualitätskontrolle von (nicht-oralen) Arzneiformen, die den Wirkstoff kontrolliert und über einen längeren Zeitraum freisetzen, eine wichtige Rolle. Für die Produktentwicklung sind in der Regel Echtzeittests notwendig um den Freisetzungsmechanismus zu verstehen und eine Korrelation mit in vivo Daten herzustellen. Der Freisetzungsmechanismus sollte unter beschleunigten Bedingungen erhalten bleiben, um den biorelevante Aspekt der Methode zu bewahren. Entscheidend ist ferner die Differenzierungsfähigkeit der beschleunigten Methode, die in der Lage sein sollte, Variabilitäten im Freisetzungsprofil zu erkennen, die Einfluss auf die Verfügbarkeit des Arzneistoffs nehmen. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, beschleunigte Freisetzungstests für intravaginale Ringe (IVR’s) zu entwickeln. Hierzu war ein theoretisches Verständnis der Mechanismen erforderlich, welche die Wirkstofffreisetzung unter beschleunigten Testbedingungen bedingen. Voraussetzung für die Entwicklung aussagekräftiger beschleunigter Tests war zudem die Charakterisierung der Wirkstofffreisetzung unter Echtzeit-Bedingungen. Gegenstand der Untersuchungen waren zwei Formulierungen, in denen die Freisetzung primär durch Diffusion gesteuert wird. Eine Formulierung war der kommerziell erhältliche Nuvaring®, der für die Empfängnisverhütung verwendet wird und eine konstante Rate Etonogestrel und Ethinylestradiol über einen Zeitraum von 3 Wochen freisetzt. Bei der zweiten Formulierung handelte es sich um einen Prototypen eines IVR‘s, der bioäquivalent zum Nuvaring® sein soll. Der Nuvaring® basiert auf einem Reservoir-System, in welchem die Freisetzung durch eine Membran gesteuert wird, wodurch Freisetzungsprofile annähernd Nullter Ordnung erreicht werden. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei dem zweiten Ring um eine Matrix-Formulierung, in welchem die Freisetzung durch Fick’sche Diffusion durch eine homogene Matrix gesteuert wird. Charakteristisch für diese Systeme ist, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit mit der Zeit abnimmt. Beide Ringe basieren auf Polyethylen-Vinylacetat (PEVA) Copolymer mit unterschiedlich starkem Anteil an copolymerisiertem Vinylacetat (VA). Beschleunigte Tests wurden bei erhöhten Temperaturen, sowie in wässrig-organischen Freisetzungsmedien durchgeführt, mit dem Ziel die Wirkstoffdiffusion im semikristallinen EVA Copolymer zu erhöhen. Die Freisetzungsexperimente wurden zum einen mit ganzen Ringen, sowie mit an den Enden versiegelten Ringsegmenten, in einem Inkubationsschüttler durchgeführt. Hierzu wurden die Ringe in einem geeigneten Freisetzungsmedium, das in regelmäßigen Abständen gewechselt wurde, inkubiert. Zum anderen wurden Freisetzungsexperimente mit Segmenten ebenfalls in einer kleinvolumigen Variante des USP 7 durchgeführt (Reciprocating Holder). Nach geeigneter Standardisierung über das Massenverhältnis (Segment/Ring) konnte eine gute Übereinstimmung in der Freisetzung aus Segmenten und ganzen Ringen nachgewiesen werden. Die Wirkstofffreisetzung in wässrigen Medien aus dem Nuvaring® bei einer Temperatur von 37 ° konnte in einem geringen Maß durch Variationen der Testparameter, wie zum Beispiel dem Volumen des Freisetzungsmediums und der Zusammensetzung (Zusatz von löslichkeitserhöhenden Substanzen), beeinflusst werden. Der Freisetzungsmechanismus blieb von diesen Variationen jedoch unbeeinflusst. Im Gegensatz dazu wurde die Wirkstofffreisetzung aus dem Matrix Ring durch die Steroidlöslichkeit im Freisetzungsmedium beeinflusst und erreichte ein Maximum in Freisetzungsmedien, die löslichkeitserhöhende Substanzen erhielten. Diese Abhängigkeit spiegelte sich ebenfalls in der Freisetzungskinetik wieder. Interessanterweise bestand dieses Phänomen, obwohl die Konzentration an gelöstem Ethinylestradiol zu keinem Zeitpunkt mehr als 3 % der Sättigungslöslichkeit erreichte. Eine Beschleunigung der Wirkstofffreisetzung aus beiden Ringen konnte sowohl bei erhöhten Temperaturen als auch in wässrig-organischen Medien realisiert werden. Es bestand ein Zusammenhang zwischen der Beschleunigung der Freisetzung in wässrig-organischen Medien und dem Quellverhalten der Ringe. Ein stärkeres Quellvermögen des Matrix Ringes wurde dafür verantwortlich gemacht, dass die Wirkstofffreisetzung in diesem Ring stärker beschleunigt wird als aus dem Nuvaring®. Diese Beobachtung ist in Übereinstimmung mit Literatur-Quellen in denen berichtet wird, dass sowohl das Quellverhalten als auch die Diffusivität in EVA Copolymeren mit zunehmendem Anteil an VA ansteigt, welcher in wesentlich geringeren Anteil in der Membran des Nuvarings® vorhanden ist. Für den Matrix Ring konnte unter beschleunigten Bedingungen nur dann eine gute Korrelation mit Echtzeit-Freisetzungsprofilen hergestellt werden, wenn Unterschiede in der Steroidlöslichkeit unter beschleunigten Testbedingungen berücksichtigt wurden. So bestand z.B. eine gute Korrelation zwischen Freisetzungsprofilen in wässrig-organischen Medien und Echtzeit-Profilen, die unter Bedingungen aufgenommen wurden, die optimale Steroidlöslichkeit im Rezeptorkompartiment gewährleisteten. Diese Beobachtung kann dadurch begründet werden, dass die Steroidlöslichkeit in den organischen LM ebenfalls maximal ist. Für den Nuvaring®, für den die Wirkstofffreisetzung unter Echtzeit-Bedingungen annähernd unabhängig von den Testparametern verlief, blieb der Freisetzungsmechanismus unter beschleunigten Bedingungen unbeeinflusst. Dass die Beschleunigung der Wirkstofffreisetzung bei erhöhter Temperatur primär durch eine Zunahme der Diffusivität begründet werden kann, konnte dadurch belegt werden, dass die quantitative Beziehung zwischen den Freisetzungskonstanten Nullter Ordnung und der Testtemperatur über die Arrhenius Beziehung beschrieben werden konnte. Die Validierung der beschleunigten Methoden mit einer Charge des Matrix Ringes mit unterschiedlicher Wirkstoffbeladung hat ergeben, dass die beschleunigten Methoden in der Lage waren Änderungen in der Formulierung mit vergleichbarer Sensitivität wie die Echtzeitmethode zu erkennen. Unterschiede im Freisetzungsprofil eines Nuvarings®, die durch Hitzebehandlung hervorgerufen wurden, waren unter Temperatur-kontrollierten beschleunigten Testbedingungen jedoch weniger stark ausgeprägt. Die Sensitivität unter diesen Testbedingungen Unterschiede in den Freisetzungseigenschaften zu erkennen, die durch Alterungsprozesse hervorgerufen werden, ist demnach möglicherweise geringer. Wenn eine beschleunigte Methode für die Qualitätskontrolle entwickelt wird, ist es daher zwingend erforderlich, die Methode mit geeigneten Chargen zu validieren um sicherzustellen, dass die Methode in der Lage ist durch das Herstellungsverfahren bedingte Variabilitäten zu erkennen. In beiden Formulierungen konnte der Grad der Beschleunigung in organischen LM durch gleichzeitige Temperaturerhöhung nochmals erhöht werden. Unter diesen Testbedingungen war die Fähigkeit der Methode zwischen den beiden unterschiedlichen Chargen des Matrix Ringes zu unterscheiden weiterhin gegeben, der Freisetzungsmechanismus blieb zudem für beide Ringe unverändert. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass sowohl Temperatur als auch die Verwendung von organischen LM als Freisetzungsmedium geeignete Parameter sind um die Wirkstofffreisetzung aus diffusionskontrollierten langfreisetzenden Systemen zu beschleunigen, die auf nicht-bioabbaubaren inerten Polymer Matrices basieren. Eine Korrelation mit Echtzeit-Freisetzungsprofilen wird begünstigt sein, wenn die Wirkstofffreisetzung unter Echtzeit-Bedingungen unabhängig von den Testparametern verläuft. Eine Validierung der Methode mit geeigneten Chargen ist zwingend erforderlich, um die Eignung der Methode mit Hinblick auf Qualität und Sicherheit der Arzneiform sicherzustellen.

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Author: Anna Externbrink
Title Additional (German):Untersuchung der Eignung beschleunigter Freisetzungstests für vaginale Ringe
Advisor:Prof. Dr. Sandra Klein
Document Type:Doctoral Thesis
Date of Publication (online):2014/08/27
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/08/19
Release Date:2014/08/27
Tag:Diffusion, Qualitätskontrolle, Vaginale Ringe, beschleunigte Freisetzungstests
accelerated drug release testing, diffusion, quality control, vaginal rings
GND Keyword:Wirkstofffreisetzung
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie