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Die Bedeutung der endothelialen Mechanotransduktion für vaskuläre Implantate: Das Apelin/APJ-System.

  • Bei der Behandlung atherosklerotischer Gefäße mit vaskulären Implantaten spielt nicht nur die endotheliale Dysfunktion eine wichtige Rolle. Auch die Fähigkeit des Implantatmaterials, sich an die Gefäßwand anzupassen und dessen Biokompatibilität, sind von großer Bedeutung. Die Entwicklung von wirkstofffreisetzenden Stents (DES) konnte die Risiken nach Stentimplantation signifikant reduzieren. Jedoch gibt es Hinweise darauf, dass diese polymerbeschichteten DES Ursache für die Entstehung von Stent Thrombosen (ST) sein können - eine potentiell tödliche Komplikation. Die mechanischen Eigenschaften eines Materials, das in ein Gefäß eingebracht wird, können einen großen Einfluss auf die umliegenden Zellen haben. Die Bedeutung einer solchen Veränderung in der Umgebung einer Zelle und der Einfluss auf deren mechanische Eigenschaften und biologische Funktionen wird immer häufiger als Ursache für die Entstehung von In-Stent-Restenose (ISR) und ST diskutiert. Das Endothel dient als einzigartige Barriere zwischen dem fließenden Blut und der Gefäßwand, wodurch es permanent mechanischen Reizen ausgesetzt ist. Mechanosensitive Strukturen auf der Zelloberfläche übersetzen diese Stimuli in biochemische Signale. Die anschließende Translation in downstream Effekte moduliert die Zellfunktion. Zu dem mechanosensorischen Komplex um PECAM-1 gehören auch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), welche an der flussabhängigen Regulation der NO-Freisetzung beteiligt sind. Im kardiovaskulären System werden der GPCR APJ und sein spezifischer Ligand Apelin vor allem von Endothelzellen und endokardialen Zellen exprimiert. Die Apelin-Isoformen Apelin-12 und Apelin-13 wurden in diesem Zusammenhang bisher als bioaktiv beschrieben. Obwohl das apelinerge System in vielen vaskulären Endothelzellen exprimiert wird, wurde es bisher nicht als Überträger mechanischer Reize in Betracht gezogen. In diesem Kontext ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, zunächst die physiologische Rolle des Apelin/APJ-Systems als Mechanotransducer in humanen Endothelzellen in einem in vitro Zellperfusionsystem zu charakterisieren. Weiterhin soll der Einfluss von Stentpolymeren auf die Zellfunktion und die endotheliale Mechanotransduktion untersucht werden.
  • Today, vascular stenting represents a clinical alternative to bypass graft surgery for the treatment of coronary artery disease caused by arteriosclerosis. With the increasing use of stents, procedure-related vascular injury leading to in-stent restenosis (ISR) has become a significant problem. Although, the first generation of drug-eluting stents (DES) have revolutionized the treatment of coronary artery disease in terms of significant reduction of ISR rate, there is increasing evidence that the applied surface polymer coating might be responsible for adverse effects such as stent thrombosis (ST) - a potentially fatal complication of coronary stenting. Local hemodynamic factors are long known to critically affect the natural process of vessel healing. Increasing evidence now suggests that changes in the micro environments of tissue cells may have a relevance to their mechanical properties and biological functions, as well. However, tissue cell response to these materials in terms of mechanosensing, biocompatibility, and endothelial cell function has not been described in detail, yet. Vascular endothelial cells line the inner surface of blood vessels, serving as a selective barrier between blood and the vessel wall. Within the vascular system, hemodynamic forces produced by blood flow play a critical role in endothelial cell (EC) biology and maintenance of the vascular haemostasis. This mechanosensitive feedback modulates cellular functions by employing a range of mechanosensors such as PECAM-1 and G-protein-coupled receptors (GPCRs). The activation of GPCRs is described as one of the earliest responses to fluid flow regulating NO-release and thereby vascular tone. The GPCR APJ and its specific ligand apelin are expressed in a wide range of tissues and organs, where they are mainly located to vascular endothelial cells. In the cardiovasculature the isoforms apelin-12 and apelin-13 seem to be most active. Although the apelinergic system is expressed in most vascular endothelial cells, apelin and its receptor APJ are not considered as transducer of mechanical forces, yet. In this context, the present study was designed to investigate the physiological role of the apelinergic system as mechanotransducer in human endothelial cells using an in vitro flow chamber model, which enables exposure to defined laminar, pulsatile shear stress. Furthermore, the influence of biodegradable polymers on endothelial cell function and mechanotransduction was determined.

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Metadaten
Author: Anne Strohbach
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002050-4
Title Additional (English):The Relevance of Endothelial Mechanotranduction to Vascular Implants: The apelin/APJ system.
Advisor:Prof. Dr. Stephan B. Felix, Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/10/29
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/10/15
Release Date:2014/10/29
Tag:APJ, Apelin, Mechanotransduktion, Scherstress
GND Keyword:Drug-eluting Stent, Endothel, Glykokalyx, Morphologie, Polymere, Wandschubspannung
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie