Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002260-7

Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in präneoplastischen Leberherden nach intraportaler Ovargewebstransplantation bei ovarektomierten Ratten

  • Bei dem hier durchgeführten tierexperimentellen Hepatokarzinogenese-Modell, bei welchem präneoplastische hepatozelluläre Veränderungen durch ein lokales Überangebot endogener Östrogene entstehen, wurden Ratten ovarektomiert und mechanisch zerkleinerte Ovarfragmente portal-embolisch in die rechte Leberhälfte transplantiert. Die lokale Hormonproduktion führt in Abhängigkeit von der Dauer zu hepatozellulären Präneoplasien in der unmittelbaren Transplantatumgebung. Zu dieser Entwicklung führt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wäre ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulären Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib über 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor dem Töten der Tiere, welche 3 bzw. 12 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR, führt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der über TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in veränderten Arealen sowie die EGFR- und TGF-alpha-Expression durch die Gefitinibgabe beeinflussen lässt. Die Proliferationsaktivität der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich nach Transplantation Areale von präneoplastischen Hepatozytengruppen. Im Kurzzeit- wie auch im Langzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivität in den präneoplastischen Herden erreichen (HG 1, 3 Monate ohne Gefitinib 29,79 % vs. HG 2, 3 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 12,67 %; p= 0,001; HG 3, 12 Monate ohne Gefitinib 16,52 % vs. HG 4, 12 Monate mit 2-wöchiger Gefitinibgabe 8,73 %; p= 0,02). Die längere niedriger-dosierte Gefitinibgabe über 3 Monate führte im Langzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivität in den Herden (HG 1 16,52 % vs. HG 5, 12 Monate, 3 Monate niedrig-dosiert Gefitinib 13,55 %; p= 0,43). Ebenso zeigte sich keine Reduktion im Vergleich zu den kürzer höher-dosiert behandelten Tieren (HG 4 8,73 % vs. HG 5 13,55 %; p= 0,15). Die Ausprägung von EGFR und TGF-alpha war in den unbehandelten Gruppen höher und nahm mit Zunahme der Dauer der Gefitinibgabe ab, d.h. im Langzeitexperiment nach intraportaler Ovarfragmenttransplantation zeigte sich die höchste Ausprägung beider Proteine bei den unbehandelten Tieren, während die niedrigste bei den über 3 Monate behandelten zu verzeichnen war. Gefitinib kann also in frühen Stadien der Hepatokarzinogenese die Progression auf Ebene der präneoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.
  • The transplantation of ovarian fragments in ovariectomized rats into the right part of the liver results in pre-neoplastic lesions dependent on the duration. This is caused by an overexpression of TGF-alpha, which stimulates EGFR and promotes activation of proliferation of the hepatocytes. A selective blockade of EGFR was a possibility for a new therapeutic approach. Therefore the selective EGFR-tyrosine-kinase-inhibitor Gefitinib was administered daily orally for two weeks (dose 20mg/kg) or three months (dose 10mg/kg) before killing the animals which lived 3 or 12 months. Gefitinib blocks the intracellular tyrosine kinase of the EGFR, thus leading to an interruption in the signal cascade of the TGF-alpha mediated activation of proliferation, induces apoptosis and inhibition of the cell cycle. The investigation should show if there is an influence of Gefitinib to the proliferation activity, EGFR and TGF-alpha expression of pre-neoplastic liver foci. In short-term and long-term experiment after intrahepatic transplantation of ovarian fragments and administration of high-dosed Gefitinib for two weeks an inhibition of proliferation activity (3 months without Gefitinib 29.79% vs. 3 months, 2 weeks Gefitinib 12.67%; p = 0.001; 12 months without Gefitinib 16.52% vs. 12 months, 2 weeks Gefitinib 8.73%; p = 0.02) could be shown. In the long-term investigation there was no influence of the low-dose Gefitinib administration for 3 months to the proliferation activity (12 months without Gefitinib 16, 52% vs. 12 months, 3 months Gefitinib 13.55%; p = 0.43). Similarly, there was no reduction when comparing the short high-dose to the long low-dose (12 months, 2 weeks Gefitinib 8.73% vs. 12 months, 3 months Gefitinib 13.55%; p = 0.15). The expression of EGFR and TGF-alpha was higher in the untreated groups and decreased with increase in the duration of the Gefitinib, i.e. the long-term experiment after intrahepatic transplantation of ovarian fragments showed the highest expression of both proteins in untreated animals, while the lowest was recorded in the rats treated for 3 months. Gefitinib can inhibit the progression in early stages of hepatocarcinogenesis at the level of pre-neoplastic lesions. Thereby the signaling pathway of EGFR and its ligand TGF-alpha plays an important role.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author: Julia Martha Margarete Günther
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002260-7
Title Additional (English):Inhibition of the EGFR in pre-neoplastic liver foci after intrahepatic transplantation of ovarian fragments in ovariectomized rats
Advisor:Prof. Dr. Frank Dombrowski
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2015/06/18
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/06/04
Release Date:2015/06/18
GND Keyword:EGFR, Gefitinib, hepatozelluläres Karzinom, Östrogene
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pathologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit