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Molekulares Ansprechen auf eine Imatinibtherapie: Vergleich First-versus Secondlinetherapie an 88 CML-Patienten aus Mecklenburg-Vorpommern

  • Bis vor einigen Jahren galt die chronisch myeloische Leukämie (CML) als eine Erkrankung mit schlechter Prognose. Nach Einführung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib stieg jedoch die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 50-70% unter früher üblicher Interferon alpha basierter Standardtherapie auf etwa 90%. (Saussele 2012) So zeigt sich klar die therapeutische Überlegenheit von Imatinib – zumindest bei Studienpatienten mit einer neu¬diagnostizierten CML in chronischer Phase. Jedoch bleibt offen, wie vergleichbar diese Studienergebnisse gegenüber neuerkrankten CML-Patienten außerhalb von Studienbedingungen sind. Ebenso stellt sich die Frage nach dem Ansprechen auf die Imatinibtherapie bei CML-Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Interferon alpha/ und Hydroxyurea vorbehandelt wurden. Zur Klärung dieser Fragestellungen betrachtete ich das molekulare Ansprechen auf die Therapie mit Imatinib bei Patienten mit einer Imatinibtherapie als Erstlinientherapie und bei Patienten, die Imatinib nach einer Vortherapie mit INF α/ und Hydroxyurea erhielten. Dabei zeigte sich, dass das major molekulare Ansprechen (MMR) bei den Pa¬tienten im Firstline-Imatinibtherapiearm unserer Studie genauso gut ist wie in der International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS). Im Gegensatz dazu zeigt sich bei unseren Patien¬ten des Secondline-Imatinibtherapiearms ein deutlich schlechteres molekulares An¬sprechen als in der Gruppe der Firstline-IM-Therapie. Aber auch im Vergleich zu Secondline-IM-Patienten aus Studien schneiden unsere Secondline–IM-Patienten schlechter ab. Hierfür kommen als Ursache einige Unterschiede zwischen unseren Patienten zu denen aus der GIMEMA-Studie/ IRIS-Studie in Frage. So waren unsere Patienten im Secondline-Imatinib¬therapiearm älter und hatten eine längere Vortherapie erfahren als die Vergleichs¬gruppe in der GIMEMA-Studie. Zumal es in unserer Patientenpopulation keine Ausschlusskriterien hinsichtlich Nebenerkrankungen und Lebensalter über 70 Jahre gab. Der Vergleich des Langzeitüberlebens zeigte keine Unterschiede zwischen unseren Patienten und denen aus IRIS und der GIMEMA-Studie, dies gilt für den Firstline- und Secondline-Imatinibtherapiearm. Hierbei muss aber beachtet werden, dass unsere Imatinibtherapiearme wesentlich kleinere Patienten-zahlen aufweisen als in den Vergleichsstudien und uns nur eingeschränkte Infor¬mationen über das hämatologische und zytogenetische Ansprechen vorliegen. Insgesamt besteht ein deutlich niedrigeres und verspätetes major molekulares Ansprechen bei unseren Patienten im Secondline-Imatinibtherapiearm gegenüber dem Firstline-Imatinibthera¬piearm unserer Studie. Wir konnten in den vorliegenden Untersuchungen keine klare Ursache identifizieren. Als Möglichkeiten kommt eine längere Therapie vor Imatinibbeginn, vermehrt Begleiterkran¬kungen die eine effektive Therapie erschweren und eine größere Zurückhaltung der behandelnden Ärzte in Frage. Bei der Bewertung dieser Ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass unsere Daten außerhalb von Studienbedingungen erhoben wurden. Daher erfolgten die mole¬kularen Kontrollen nicht in eng gefassten Zeitintervallen und der Einschluss der Patienten in unsere Untersuchung unterlag keiner Selektion. Somit sind unsere Ergebnisse vor allem für die tägliche Praxis interessant, da sie die Reaktion auf die Imatinibtherapie in einer allgemeinen Erkrankungspopulation widerspiegeln.
  • Until recently, chronic myeloid leukemia (CML) was considered a disease with poor prognosis. However, introduction of the tyrosine kinase inhibitor imatinib increased the 5-year survival probability up to about 90% compared to 50-70% under earlier conventional interferon alpha-based therapy. Clearly, this shows a therapeutic superiority of imatinib particularly within patients with an initial diagnosis of a chronic phase CML (first line imatinib). Nevertheless, the transferability of these study results to CML patients outside study conditions remains uncertain. In addition, it is to question if CML patients, who were initially treated with interferon-alpha and Hydroxyurea for a prolonged period (second line imatinib), show a similar response to imatinib administration as first line imatinib patients. To answer these questions, we assessed the molecular response to imatinib therapy in patients with first line (n=55) and second line (n=33) imatinib intake outside strict study conditions. This means that no exclusion criteria regarding comorbidities and age were defined and molecular controls were not carried out within narrow intervals. Data show that the major molecular response (MMR) of first line imatinib patients is in accordance with the International Randomized Study of Interferon versus STI571 (IRIS). On the other hand, patients with second line imatinib therapy showed a significantly worsened MMR when compared to first line imatitinib patients. When compared to the results of IRIS and GIMEMA, second line imatinib patients have unfavorable outcomes regarding MMR. This might be due to differences in study conditions regarding age at the beginning of treatment and prolonged pre-therapy. Furthermore, there were no differences in long-term survival probability in both, first and second line imatinib patients, when compared to patients from the IRIS and GIMEMA study. It has to be mentioned, though, that our study included only a small number of patients (n=88) and thus provides only limited information on the hematological and cytogenetic response. Overall, our study shows a significantly reduced and delayed MMR in second line imatinib patients when compared to first line imatinib patients. In the present study we were not yet able to identify a clear cause for this difference. But we assume longer pre-therapy and increased comorbidities negatively influence an effective imatinib therapy. Additionally, a greater reluctance of the treating physician to change the pre-therapy should be taken into consideration. Having in mind, that our data were collected outside study conditions, these results reflect the response to imatinib therapy in a general disease population and are therefore of interest particularly for daily routine.

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Metadaten
Author: Bernadette Alice Rexa
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002282-5
Title Additional (English):Molecular response to imatinib therapy: First-versus secondline therapy on 88 CML-patients from Mecklenburg-Vorpommern
Advisor:Dr. Thomas Kiefer-Trendelenburg
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2015/07/15
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/06/05
Release Date:2015/07/15
Tag:CML, molekulares Ansprechen
GND Keyword:Chronisch-myeloische Leukämie, Imatinib mesilat, Therapie
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit