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Bedeutung des Carnitin-Transporters OCTN2 für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und eines akuten Myokardinfarktes

  • Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz und ischämischer Erkrankungen sind trotz vielfältiger Therapieansätze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor für die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung für die Energiegewinnung der Zelle über die Betaoxidation. Zusätzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hämodynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu überprüfen. Dafür wurden Mäuse, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-Mäuse) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hämodynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch veränderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung für das Ausmaß der Gewebeschädigung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil für eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich Ischämie-bedingter kardialer Schädigungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate Beeinträchtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.
  • Cardiovascular diseases belong to the leading causes of death in Western civilization. Despite multiple therapeutic options, morbidity and mortality of heart failure and ischemic diseases remain high. Patients with dilative cardiomyopathy (DCM) show a clearly reduced gene expression of the carnitine transporter OCTN2. This reduction correlates with a decreased ejection fraction (EF) and might represent a potential risk factor for the development or progression of the DCM. Physiological OCTN2 mediated carnitine uptake is of particular importance for the cellular energy metabolism by betaoxidation. In addition to this endogenous compound OCTN2 also transports various other drug substances like mildronate, which inhibits carnitine uptake. Therefore, one aim of the present study was to verify the influence of a diminished OCTN2 function on the DCM development using hemodynamic analyses like MRI and conductance catheter technique. Therefore mice with homozygous or heterozygous Octn2 deficiency (so-called juvenile viscerale steatosis mice) and corresponding control mice were used as model animals. The content of free carnitine in serum and cardiac tissue as well as hemodynamic parameters (like EF, LVRI and dP/dtmin) of the heterozygous deficient animals varied only slightly in relation to the control animals. Modulation of the carnitine content by pharmacological intervention with mildronate resulted in reduced carnitine levels, but did not influence the cardiac function pathophysiologically. Interestingly, some cardiac and molecular biological parameters (e.g. EF and NT-proBNP content) indicated a slightly improved cardiac function during OCTN2 inhibition. Furthermore, using this animal model, the influence of OCTN2 function and thus carnitine supply on the size of tissue damage resulting from an acute myocardial infarction was investigated as well. These results did also not show any negative impact under diminished OCTN2 function. In contrast, they suggested a protective effect of reduced carnitine content during ischemic-related cardiac damage. A clear gene dose effect was shown with respect to carnitine content and infarct area, which can be partially reverted by carnitine administration. In summary, the present investigations on the cardiac impact of OCTN2 showed that a moderate impairment of OCTN2´s transport function and carnitine content doesn´t have any negative influence on the cardiac performance.

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Metadaten
Author: Karina Bonitz
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002416-0
Title Additional (English):Impact of the carnitine transporter OCTN2 on the development of heart failure and acute myocardial infarction
Advisor:Prof. Dr. med. Martin Fromm, Prof. Dr. Heyo K. Kroemer
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2016/02/03
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/11/27
Release Date:2016/02/03
GND Keyword:Carnitin, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Tiermodell
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie