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Steuerung der Docetaxelresistenz von Prostatakarzinomzellen durch Proteinphosphorylierungen von Hitzeschockprotein 27

  • Die zytostatische Behandlung mit Docetaxel ist die leitliniengerechte Therapie des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (PCa). Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Docetaxel bedeutet auf Grund fehlender Therapiealternativen häufig eine deutlich verschlechterte Prognose für den Patienten. In dieser Arbeit wurde das Hitzeschockprotein 27 (HSP27) als bedeutsamer Faktor für erhöhte Docetaxelresistenz in PCa-Zellen identifiziert. Eine hohe Expression von HSP27 korrelierte während der Docetaxelbehandlung mit einer geringeren Docetaxel-Sensitivität der Tumorzellen. Für die Vermittlung dieser Zytoprotektion war die dephosphorylierte Form des Proteins verantwortlich, während die Expression von phosphomimetischem HSP27 eine deutliche Reduktion des Zellwachstums zur Folge hatte. Die Inkubation mit Docetaxel resultierte in einer verstärkten Expression von HSP27 und einer raschen Phosphorylierung des Proteins. Auf die erhöhte HSP27-Phosphorylierung folgte anschließend eine stete Abnahme des phosphorylierten HSP27-Anteils an der weiterhin steigenden HSP27-Gesamtproteinmenge. HSP27 wird stimulusabhängig hauptsächlich von zwei Kinasen an drei für die Funktion ausschlaggebenden Serin-Resten phosphoryliert. Die Modulation der HSP27-Phosphorylierung durch Inhibition und Aktivierung weder von Proteinkinase D1 (PKD1), noch von Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) p38 allein führte zu signifikant verändertem Tumorzellwachstum. Die simultane Aktivierung beider Kinasen jedoch resultierte in einer erheblich verringerten Zellzahl. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass als Antwort auf Docetaxel-Exposition vermehrt HSP27 exprimiert wird, welches in seiner dephosphorylierten Form die Resistenz gegenüber der zytostatischen Wirkung von Docetaxel erhöht. Somit könnte die Aktivierung der für die HSP27-Phosphorylierung verantwortlichen Kinasen möglicherweise zur Sensibilisierung von Tumorzellen gegenüber dem Zytostatikum Docetaxel führen. Dies würde eine zusätzliche Therapieoption für die Behandlung des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten PCa eröffnen.
  • The cytostatic therapy with docetaxel is a first line treatment option for advanced castration-resistant prostate cancer (PC) according to guidelines. Docetaxel resistance worsens the outcome for PC patients due to the limited therapeutic options in patients with advanced PC. In this study the expression of heat shock protein 27 (HSP27) was identified being a crucial factor for increased docetaxel resistance in PC cells. Stable overexpression of HSP27 in PC cells revealed significantly decreased sensitivity to docetaxel treatment. Dephosphorylated HSP27 was thereby shown to be responsible for the cytoprotective properties of the protein, whereas overexpression of phosphomimetic HSP27 was followed by a significant reduction of PC cell growth. The incubation of docetaxel resulted in increased HSP27 expression in PC cells and moreover induced a rapid HSP27 phosphorylation immediately followed by stable dephosphorylation of the protein. HSP27 is predominantly phosphorylated by protein kinase D1 (PKD1) and the mitogen-activated protein kinase p38 (MAPK p38) - pathway at three regulatory serine phosphorylation sites. Co-activation of PKD1 and MAPK p38 led to increased docetaxel sensitivity in PC cells, however, activation of exclusively one of the two kinases exhibited no statistically significant differences in cellular growth. This study demonstrates that HSP27 expression is induced by docetaxel incubation in PC cells. Thus, dephosphorylated HSP27 exerts cytoprotection and mediates resistance against the cytostatic effects of docetaxel. Activation of the kinases responsible for HSP27 phosphorylation may increase the chemosensibility of cancer cells for docetaxel. This could be a potent opportunity to support anti-cancer therapies.

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Metadaten
Author: Martin Weiss
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002480-4
Title Additional (English):Control of docetaxel resistance in prostate cancer cells by protein phosphorylation of the heat shock protein 27
Advisor:Dr. Frank vom Dorp, Prof. Dr. Martin Burchardt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2016/04/07
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/03/17
Release Date:2016/04/07
Tag:Docetaxel, Hitzeschockprotein 27
chemoresistance, heat shock protein 27, phosphorylation, prostate cancer
GND Keyword:Chemotherapie, Phosphorylierung, Prostatakrebs, Therapieresistenz
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Urologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit