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Entwicklung von biorelevanten Freisetzungsmethoden für pädiatrische Arzneiformen mit dem Schwerpunkt der Simulation des Magens von Neugeborenen und Kleinkindern

  • Das Ziel biorelevanter Freisetzungsmethoden ist es, bereits in vitro prädiktive Aussagen zu treffen, wie die Freisetzung einer Arzneiform in vivo aussehen wird. Während basierend auf den physiologischen Gegebenheiten des Gastro-Intestinal-Traktes von Erwachsenen in den vergangenen 15 Jahren bereits viele solcher Methoden etabliert worden sind, fehlen sie für Kinder verschiedenster Altersklassen. Im Fokus dieser Arbeit stand deswegen, die Grundlagen sowohl der gastro-intestinalen Physiologie als auch der Ernährung der pädiatrischen Population zu legen und erste biorelevante Freisetzungskonzepte und –medien für diese Altersgruppen zu entwickeln. Entwickelt wurden verschiedene Methoden und Medien zur Simulation des Magens, sowohl unter nüchternen als auch unter postprandialen Bedingungen, von Neugeborenen (Kinder im ersten Lebensmonat) sowie Kleinkindern (2. bis einschließlich 24. Lebensmonat). Der Magensaft eines Neugeborenen hat kurz nach der Geburt oft einen neutralen pH. Der pH-Wert im Magen wird schrittweise immer saurer, doch diese Entwicklung ist sehr inkonsistent. Somit muss für einen Freisetzungstest von einer großen, möglichen pH-Spanne ausgegangen werden. In dem entwickelten Testszenario werden sechs pH-Werte zwischen 1,8 und 7,0 mit verschiedenen Medien dargestellt. Die untersuchten Wirkstoffe wiesen eine pH-abhängige Löslichkeit auf und zeigten deswegen auch sehr unterschiedliche Freisetzungsverläufe in den verschiedenen Medien. Die Ernährung in den ersten Lebensmonaten basiert ausschließlich auf Milch, so dass darauf als Freisetzungsmedium für postprandiale Bedingungen zurückgegriffen wurde. Es wurden verschiedene Formulamilcharten sowie Kuhmilch (3,5 % Fettgehalt) getestet, wobei sich Unterschiede zwischen den einzelnen Milcharten gezeigt haben. Außerdem wurde ein Testszenario etabliert, das mit einer Mischung aus Magensaft und zur Arzneiform co-administrierten Flüssigkeiten arbeitet. Hier zeigte sich, dass die Gabe von Milch die unterschiedlichen pH-Werte des Magensafts nivellieren kann und die Freisetzung maßgeblich von den Eigenschaften der Milch dominiert wird. Für Kleinkinder wurde in die Entwicklung von Freisetzungsszenarien miteinbezogen, dass bei Einnahme einer Arzneiform unter nüchternen Bedingungen unterschiedliche Mengen Flüssigkeit dazu getrunken werden. In allen Testverfahren wurde neben der Variabilität des Trinkvolumens außerdem noch die Variabilität des pH-Wertes des Magensaftes zwischen pH 1,8 und 4,0 berücksichtigt. Hierbei zeigte sich, dass die variable Magenphysiologie als auch unterschiedliche, dazu eingenommene Flüssigkeiten bzw. -volumina das Ausmaß der Freisetzung beeinflussen können. Für die Entwicklung eines Freisetzungstests zur Simulation der postprandialen Bedingungen im Magen eines Kleinkindes wurden drei Frühstücksmahlzeiten von einjährigen Kindern ausgesucht. Aus den pürierten Mahlzeiten wurden verschiedene physikochemische Eigenschaften sowie deren Nährstoffgehalt bestimmt. Diese Informationen wurden genutzt, um neue Medien zu entwickeln, die die Eigenschaften der homogenisierten Mahlzeiten zum großen Teil imitieren, aber einfacher und einheitlicher herzustellen sind. Die Freisetzung in diesen neu entwickelten Medien wurde mit dem Standardmedium für die Freisetzung im postprandialen Magen von Erwachsenen sowie wässrigen Medien verglichen. Weder das bisherige Standardmedium noch die wässrigen Medien wiesen die gleichen Freisetzungsverläufe wie die neu entwickelten Medien auf.
  • Biorelevant dissolution methods aim at predicting the in vivo-behaviour of a drug formulation already in vitro. In the last 15 years, several dissolution methods were developed mimicking the physiological conditions of drug intake of adults. However, there was still a lack for methods for the pediatric population. The present work focused on building the foundation for these children-tailored dissolution methods with respect to the gastrointestinal physiology and eating behavior as well as developing first experimental concepts for these methods. As an overall result, biorelevant dissolution methods were developed mimicking the fasted and fed conditions of the stomach of newborns and infants. The gastric fluid of newborns often exhibits a neutral pH shortly after birth. The pH decreases soon, but this process is very inconsistent. For this reason, a biorelevant dissolution method has to consider a broad possible pH range. The developed test concepts consists of six different media with pH values ranging from 1.8 to 7.0. The investigated drugs exhibited a pH dependent solubility and consequently they showed different dissolution behaviours in the different test media. Newborns are fed exclusively with milk. Therefore, milk was the foundation for developing biorelevant media for the fed conditions in this age group. Different kinds of formula milk and cow’s milk were tested and showed different dissolution results. In addition, a test concept was developed taking into account that the drug will dissolve in vivo in a mixture of gastric juice and drinks co-administered with the drug formulation, e.g. milk. It was shown that the pH of the gastric fluid becomes less important when administering the drug formulation with milk. The design of biorelevant dissolution tests for infants mimicking the fasted gastric conditions takes into account both the variability of the co-administered fluid as well as the variability of the gastric pH (utilized media ranged between pH 1.8 to 4.0). It was shown that both factors can influence the outcome of the dissolution test. Three breakfast meals reported for one-year-aged children were chosen to develop dissolution tests simulating the fed gastric conditions. Different physicochemical properties were determined using these homogenized meals as well as the content of nutrients. New dissolution media were developed based on these data, which can be prepared more easily and are more standardized. Dissolution experiments using these new media were compared to those with the standard medium mimicking the postprandial gastric conditions in adults as well as aqueous media. Neither the standard medium nor the aqueous media exhibited the same dissolution behavior than the new developed infant-tailored media.

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Metadaten
Author: Elisabeth Kersten
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002478-5
Title Additional (English):Development of biorelevant dissolution methods for pediatric drug formulations focussing on the simulation of the stomach of newborns and infants
Advisor:Prof. Dr. Sandra Klein
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2016/04/11
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/12/04
Release Date:2016/04/11
GND Keyword:Biopharmazie, Magen, Pädiatrie, Wirkstofffreisetzung
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit