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Proliferationsverhalten von Hepatozyten unter Schilddrüsenhormoneinfluss mit und ohne Blockade des Epidermal growth factor-receptors durch Gefitinib in vivo und in vitro

  • Anhand von in vivo-Experimenten wurde der Einfluss des mitogen wirkenden Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) auf die Proliferation von Hepatozyten sowie eine möglich Tumorentstehung hin untersucht. Hierzu wurden zuvor thyreoidektomierten männlichen Lewis Ratten Schilddrüsenfollikel via Portalvene in die Leber transplantiert. NAch 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die gewonnenen Lebergewebe immunhistochemisch hinsichtlich des Proliferationsindex mittels Bromodesoxyuridin sowie der Expression von TGF alpha (TGF alpha) und des Epidermal growth factor-receptors (EGF-R) durchgeführt. Nach 3 Monaten waren die Follikel angewachsen und im Abstromgebiet der Transplanatate entstanden glykogenarme, amphophilzellige Leberherde, deren Hepatozyten eine Hyperproliferation zeigten. Die Heatozyten der Leberherde weisen eine verminderte Expression von TGF alpha auf, sodass diesem Wachstumsfaktor in der Entstehung der Leberherde bei diesem Transplantationsmodell keine entscheidenden Rolle zu spielen scheint. Dennoch konnte durch Applikation des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, welcher den EGF-R als Rezeptor von TGF alpha blockiert, eine Reduktion der Proliferationsaktivität der Hepatozyten nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist am ehesten durch Blockade der dem EGF-R nachgeschalteten intrazellulären Signalwege zurückzuführen, die unabhängig von TGF alpha durch andere Liganden aktiviert werden könnnen. In vitro Experimente an HepG2-Zellen zeigten eine durch T3 bedingte Steigerung der Proliferationsaktivität. Unter Behandlung der Zellen mit Gefitinib verringerte sich die Proliferationsaktivität dosisabhängig. Dieser Effekt konnte bei gleichzeitiger Anwesenheit von T3 noch verstärkt werden und ist mutmaßlich auf eine durch T3 erhöhte EGF-R-Expression der Hepatozyten zurückzuführen. Im Beobachtungszeitraum von 3 Monaten sind keine hepatozellulären Adenome (HCA) oder Karzinome (HCC) entstanden. Diese Arbeit liefert einen Beitrag zur Aufklärung der molekularen Grundlagen des Proliferationsverhaltens von Hepatozyten im Kontext der komplexen Entstehunsmechanismen des hepatozellulären Karzinoms.
  • The aim was to check the influence of the thyroid hormon trijodothyronin (T3) as a potent mitogen for hepatocytes and if it plays a potential role in tumorigenesis of hepatocellular carcinomas (HCC) or adenomas (HCA). Therefore we used an in vivo transplantation model where thyroid follicles were transplanated via the portal veins into the liver of thyreoidectomized male lewis rats. After 3 months rats were killed and immunostaining analyses of liver tissue were made for proliferationindex using Bromodesoxyuridin, Transforming growth factor alpha (TGF alpha) and Epidermal growth factor-receptor (EGF-R). After 3 months the transplants were found to proliferate and the hepatocytes of the liver acini downstream of the transplanted follicles showed a hyperproliferation and could be characterized as amphophilic and by loss of glycogen compared to unaltered liver foci. Altered liver foci showed low expression of TGF alpha so that this proliferation factor doesn´t matter in this transplantation model. Nevertheless application of Gefitinib as an inhibitor of EGF-R, the receptor of TGF alpha, led to reduction of hepatocyte proliferation. This effect is most likely explainable by inhibition of signal pathways downstream of EGF-R that could be activated by other ligands of EGF-R than TGF alpha. In vitro experiments showed an increase in proliferation activity of HepG2-cells treated with different concentrations of T3. Application of Gefitinib showed an decreasse in cell proliferation activity in a dose dependent manner. This effect could be amplified when cells were simultaneously under T3-treatment and is suspected explainable by an elevated EGF-R expression of hepatocytes under T3 stimulus. Nevertheless after 3 months there were no HCC or HCA in this study. This study provides new aspects to understand the proliferation activity of hepatocytes in context of molecular mechanisms in tumorigenesis of hepatocellular carcinoma.

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Metadaten
Author: Enrico Böhning
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002568-5
Title Additional (English):Hepatocyte proliferation activity influenced by thyroid hormon with and without inhibition of epidermal growth factor-receptor by Gefitinib in vivo and in vitro
Advisor:Prof. Dr. Uwe Lendeckel, Prof. Dr. Frank Dombrowski
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2016/07/05
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/06/09
Release Date:2016/07/05
Tag:Epidermal growth factor receptor, Gefitinib
Epidermal growth factor receptor, Gefitinib
GND Keyword:Hepatozyt, Schilddrüsenhormon, Zellproliferation
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Med. Biochemie u. Molekularbiologie
Universitätsmedizin / Institut für Pathologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 600 Technik