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Untersuchungen zum Freisetzungs- und Verteilungsverhalten von Wirkstoffen nach intramuskulärer Applikation

  • In der Arzneimitteltherapie nehmen parenteral zu applizierende Arzneimittel einen immer größer werdenden Stellenwert ein. Diese Entwicklung beruht vor allem auf der steigenden Anzahl von Peptiden und Proteinen als Wirkstoffe, deren perorale Applikation aufgrund unzureichender Resorptionsraten aus dem Gastrointestinaltrakt unmöglich ist, aber auch auf der Möglichkeit Depotformulierungen anzuwenden, die Wirkstoffe nach subkutaner oder intramuskulärer Injektion über einen langen Zeitraum freisetzen können. Dennoch sind Arzneimitteltransportwege nach subkutaner oder intramuskulärer Applikation im Detail weitestgehend unerforscht. In der vorliegenden Arbeit wurde der Fokus auf die intramuskuläre Applikation gelegt. Im ersten Teil der Arbeit wurde eine tierexperimentelle Studie an Ratten durchgeführt, die es zum Ziel hatte, ausgewählte physiologische Einflussparameter auf die Wirkstoffresorption nach intramuskulärer Injektion zu untersuchen. Die Tiere erhielten sowohl wässrige Lösungen als auch ölige Suspensionen von Paracetamol, Prednisolon und Diclofenac-Natrium in die rechte Oberschenkelmuskulatur und das jeweilige Placebo in den Muskel des linken Oberschenkels. Anschließend wurde das intramuskuläre Arzneistoffdepot erstmals mittels Magnetresonanztomographie (MRT) als bildgebendes Verfahren zeitabhängig untersucht und parallel die Anflutungskinetik der Wirkstoffe ins Blut bestimmt. Die Volumina und Oberflächen der Depots sowie die Zeit bis zu deren Abtransport aus dem Muskelgewebe wurden mit den Blutspiegelkurven verglichen. Allen Formulierungen war gemein, dass der Wirkstoff deutlich schneller resorbiert wurde als das Depot. Daraus lässt sich schließen, dass die Wirkstoffaufnahme nicht über die Resorption des Depots erfolgte. Ein schnelleres Verschwinden der Depots führte nicht zu höheren Blutspiegelmaxima oder zu einer beschleunigten systemischen Wirkstoffresorption. Es wurde keine Korrelation zwischen dem Volumen und der Oberfläche der Depots und den Blutspiegelkurven gefunden. Ein weiterer Aspekt, der während der durchgeführten Studie näher untersucht wurde, ist die Möglichkeit, mit Hilfe der MRT lokale Reaktionen in Folge der Injektion zu detektieren. Bei Diclofenac-Natrium wurde in allen Fällen eine Ansammlung interstitieller Flüssigkeit am Ort der Injektion beobachtet. Histopathologische Untersuchungen des Muskelgewebes konnten einen Zusammenhang zwischen der Größe des visualisierten Ödems und dem Ausmaß der Entzündung belegen. Im zweiten Teil dieser Arbeit galt es, mit den gewonnenen In vivo-Daten möglichst biorelevante Methoden für Freisetzungstests intramuskulärer Arzneiformen zu entwickeln. Dabei sollte sowohl die Simulation der Durchblutung des Muskelgewebes Berücksichtigung finden als auch die Simulation des Muskelgewebes oder der Depots im Muskelgewebe. Es wurden verschiedene Versuchsaufbauten entwickelt, adaptiert und modifiziert. Darunter zählen Gel-Schaum-Blöcke in der Durchflusszelle, die Keramikmembran und der Membranadapter in der Durchflusszelle. Während die Simulation der Durchblutung und der injizierten Depots in allen Testmethoden möglich war, konnte das Muskelgewebe nicht befriedigend nachgebildet werden. Die Anwendung verschiedener Freisetzungstest-Methoden hatte auf die Verteilung der Wirkstoffe aus den wässrigen Lösungen keinen nennenswerten Einfluss. Der größte Einfluss auf die Verteilungsgeschwindigkeit wurde bei der öligen Suspension von Prednisolon beobachtet. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte nicht abschließend geklärt werden, welche Parameter der Situation in vivo entscheidend für das Anflutungsverhalten der Wirkstoffe nach intramuskulärer Injektion sind. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Kombination aus pharmakokinetischen Untersuchungen mit MRT-Bildgebung eine vielversprechende Möglichkeit darstellt, Einblicke in die Biopharmazie intramuskulärer Depots zu erhalten. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Verwendung der MRT zur Feststellung der lokalen Verträglichkeit, vor allem neu entwickelter Arzneiformen, eine sehr gut geeignete nicht-invasive Methode darstellt. Die Ergebnisse der In vitro-Untersuchungen verdeutlichen, dass die Freisetzungstestmethode vor allem bei langsam freisetzenden Arzneiformen einen erheblichen Einfluss ausüben kann. Eine universelle Testmethode, mit der zuverlässig das In vivo-Freisetzungsverhalten nach intramuskulärer Injektion vorhergesagt werden kann, ist derzeit nicht verfügbar. Die entwickelten Modelle stellen einen ersten Schritt zur Entwicklung biorelevanter Freisetzungstestmethoden für intramuskulär applizierte Darreichungsformen dar. Zur Verbesserung dieser Modelle sind ein umfassenderes Verständnis der Arzneimittelverteilungs- und -Transportmechanismen notwendig und weitere Studien, die bildgebende Verfahren mit der pharmakokinetischen Analyse kombinieren, wünschenswert.
  • Parenteral dosage forms are of rising importance in pharmacotherapy. This trend is mainly due to the increasing number of peptides and proteins as active ingredients, which cannot be applied orally since their absorption from the gastrointestinal tract is insufficient. Furthermore a controlled release over a time period up to several months is conceivable via subcutaneous or intramuscular application. Despite the considerable increase in the number of extravascular parenterally applied drugs, drug transport following subcutaneous or intramuscular injection has not been investigated in detail. This work was focused on intramuscular application. The first part of this work describes the conduction of a study in rats, which had the aim to investigate certain physiological parameters influencing drug absorption following intramuscular injection. Aqueous solutions and oily suspensions of prednisolone, paracetamol and diclofenac sodium were injected into the muscle tissue of the right thigh. At the same time placebos of these formulations were applied into the muscle tissue of the contralateral thigh. Afterwards the fate of the intramuscular depots was investigated for the first time by using magnetic resonance imaging (MRI) as imaging method over a certain time period combined with pharmacokinetic investigations. Volumes and surface areas of the depots as well as the time that was needed for removal of the depot from muscle tissue were compared to blood level curves. In all applied formulations the drug was absorbed much faster than the depot. Consequently drug absorption did not depend on absorption of the depot. A faster absorption of the depot did not lead to higher blood concentrations or an accelerated systemic drug absorption. No correlation between volume and surface areas of the depots and blood level curves were obtained. A further aspect that was investigated in more detail during the study was the possibility of detecting local reactions in consequence of the injection using MRI. An accumulation of interstitial fluid at the local site of injection was observed in all animals that received an injection of diclofenac sodium. Histopathological investigations of the muscle tissue showed a correlation between the size of the visualized edema and the extent of inflammation. In the second part of this work it was the aim to develop preferably biorelevant test methods for in vitro dissolution of intramuscular dosage forms based on the obtained in vivo data. If possible, simulation of the muscle tissue or of the depots within the muscle tissue as well as the process of injection should be considered. Different dissolution test setups were developed, adapted and modified. Amongst them was the gel-foam-block in the flow through cell, the ceramic membrane and the membrane adapter in the flow through cell. While simulation of blood perfusion and of the injected depots was possible in all test setups, imitation of muscle tissue within the used dissolution test methods was not satisfactorily achieved. Applying different dissolution test setups did not have any appreciable influence on distribution of the drugs from aqueous solutions. The highest influence on velocity of distribution was observed in the oily suspensions of prednisolone. In the presented work it could not be finally clarified, which in vivo parameters are crucial for the absorption behavior of drugs following intramuscular injection. However, it was shown, that the combination of pharmacokinetic investigations with magnetic resonance imaging is a promising method to gain insights into the biopharmacy of intramuscular depots. Furthermore it was shown, that MRI is an excellent non-invasive method in detecting local tolerability, which may be extremely beneficial during dosage form development. The results of the in vitro experiments illustrate, that the chosen dissolution test method can have major influence on the test outcome, especially in long acting dosage forms. Up to date there is no universal test method that allows a reliable prediction of the in vivo dissolution behavior following intramuscular injection. The applied models represent a first step in the development of biorelevant dissolution test methods for intramuscularly applied dosage forms. In order to improve these models a comprehensive understanding of drug distribution and transport mechanisms is necessary. Therefore the conduction of further studies that combine imaging methods with pharmacokinetic analysis is desirable.

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Metadaten
Author: Mareike Probst
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002681-7
Title Additional (English):Investigations of dissolution and distribution behavior of drugs following intramuscular injection
Advisor:Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/01/05
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/12/16
Release Date:2017/01/05
Tag:Arzneimitteltransport, intramuskulär
GND Keyword:Freisetzung, In vitro, In vivo
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie