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Auswirkung der Gabe des Medikamentes FTY720 auf die Entwicklung einer abdominellen Sepsis im murinen CASP Modell

  • FTY720 ist ein Immunsuppressivum, das zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) zugelassen ist. FTY720 dämpft das adaptive Immunsystem, indem es durch seinen funktionellen Antagonismus am Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor 1 zu einer Sequestration von T-Zellen in sekundär lymphatischen Organen führt. Bislang ist allerdings unklar, ob durch diese FTY720-induzierte Lymphopenie Patienten mit MS einem erhöhten Risiko für schwerere Verläufe postoperativer infektiöser Komplikationen, wie zum Beispiel einer abdominellen Sepsis, ausgesetzt sind. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Auswirkung einer FTY720-induzierten Lymphopenie auf den Verlauf einer postoperativen polymikrobiellen Sepsis im murinen colon ascendens stent peritonitis (CASP)-Modell zu untersuchen. Zunächst erfolgte eine ausführliche Charakterisierung verschiedener Leukozytenpopulationen und Zytokine im Verlauf der CASP, welche die Grundlage für die Untersuchung der FTY720-induzierten Veränderungen bildete. Anschließend erfolgte eine ausführliche Charakterisierung der Auswirkung von FTY720 auf Zellpopulationen und Zytokine in sekundär lymphatischen Organen nach Induktion einer CASP. Darüber hinaus wurde eine Überlebenskinetik mit FTY720- und Placebo behandelten Tieren im CASP-Modell durchgeführt. Hierbei wurde die Hälfte der Tiere der jeweiligen Gruppe mit einem Breitspektrumantibiotikum behandelt. Die Behandlung mit FTY720 nach CASP-Induktion bewirkte eine Umverteilung der Zellpopulationen im peripheren Blut, in der Peritonealhöhle und in der Milz. Sowohl die lymphoide als auch die myeloide Zellreihe waren hierbei betroffen. Allerdings gab es keinen Unterschied im Überleben zwischen FTY720- und Placebo behandelten Tieren nach CASP-Induktion. Die Behandlung mit einem Breitspektrumantibiotikum erhöhte das Überleben in FTY720- und Placebo behandelten Tieren gleichermaßen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass eine Hemmung der T-Zellmigration sowie die Induktion einer peripheren Lymphopenie mit einer verminderten Anzahl an T- und B-Zellen das Überleben im CASP-Modell nicht beeinflusste. Es kann daher vermutet werden, dass die Behandlung mit FTY720 in Patienten mit MS, die an einer Sepsis leiden, wahrscheinlich mit keiner erhöhten Mortalität einhergeht.
  • FTY720 is an immunosuppressive molecule licensed for the treatment of chronic relapsing multiple sclerosis (MS). It attenuates the adaptive immune response by sequestering T cells within secondary lymphoid organs via its action as functional antagonist of sphingosine-1-phosphate-receptor 1. To date, it is unknown whether FTY720-induced lymphopenia puts MS patients at an increased risk for severe forms of postoperative infectious complications such as abdominal sepsis. The aim of this study was to determine the effect of FTY720-induced lymphopenia on the clinical course of postoperative polymicrobial sepsis in the murine colon ascendens stent peritonitis model (CASP). First of all we performed a detailed analysis of different cell populations and cytokines during CASP. Based on this analysis we performed a detailed characterization of the impact on FTY720 on cell populations and cytokines in secondary lymphoid organs after induction of CASP. Furthermore, survival analysis was performed in FTY720- and placebo treated animals in severe CASP. Fifty percent of each group were treated with broad spectrum antibiotics. FTY720 treatment resulted in remodeling of cell populations present in the peripheral blood, the peritoneal cavity, and the spleen after CASP induction. Both lymphoid and myeloid cell lines were affected. However, survival in lymphopenic FTY720-treated animals was similar to placebo-treated animals following CASP. Antibiotic treatment increased survival in FTY720- and Placebo treated animals to a similar extent. Our data demonstrate that inhibition of T-cell migration and induction of peripheral lymphopenia with reduced T- and B-cell numbers did not affect survival in a model of severe murine sepsis. The absence of increased mortality under FTY720 treatment in the CASP model suggests that FTY720 treatment will probably not result in increased mortality in MS patients suffering from sepsis.

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Metadaten
Author: Jana Enderes
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002703-5
Title Additional (English):The impact of the administration of FTY720 on the development of abdominal sepsis in a murine CASP model
Advisor:Prof. Dr. Wolfram von Bernstorff
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/02/09
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/01/18
Release Date:2017/02/09
Tag:FTY720, Sphingosin-1-Phosphat
colon ascendens stent peritonitis
GND Keyword:Lymphopenie, Sepsis
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit