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Die Inhibition von EGF-R bei der Hepatokarzinogenese nach Inseltransplantation

  • In dem verwendeten Pankreasinseltransplantationsmodel wirkt ein lokaler Hyperinsulinismus bei gleichzeitig bestehender diabetischer Stoffwechsellage kanzerogen. Die transplantierten Pankreasinseln gelangen über die Pfortader in die Portalvenen der Portalfelder und erzeugen hier den Hyperinsulinismus im Abstromgebiet der Transplantate von Azinuszone 1 zu Azinuszone 3. Dieser führt nach einiger Zeit zu hepatozellulären Präneoplasien und später zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Zu dieser Entwicklung führt eine Überexpression von TGF-alpha, welche wiederum den EGFR stimuliert. Dessen Folge ist eine Proliferationsaktivierung der Hepatozyten. Eine selektive Blockierung des EGFR wäre ein möglicher Therapieansatz. Um zu untersuchen, welche Effekte diese Blockade auf die Progression im hormonellen Modell der Ratte zeigt, erfolgte die orale Applikation des intrazellulären Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib über 2 Wochen (20 mg/kg Körpergewicht) bzw. 3 Monate (10 mg/kg Körpergewicht) vor den Tötungszeitpunkten, welche 3 Wochen bzw. 6 Monate lebten, jeweils bei transplantierten und nicht transplantierten Tieren. Gefitinib blockiert die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR, führt somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade der über TGF-alpha vermittelten Proliferationsaktivierung und induziert Apoptose sowie Zellzyklusarrest. Es sollte untersucht werden, inwieweit sich die Proliferationsrate in veränderten Leberherden durch die Gefitinibgabe beeinflussen lässt. Die Proliferationsaktivität der Herde und des extrafokalen Lebergewebes wurden mittels des BrdU-Labeling-Index nach intravitaler BrdU-Applikation und die Expressionsmuster von EGFR und TGF-alpha immunhistochemisch ermittelt. In allen Hauptgruppen entwickelten sich präneoplastische Herde nach Transplantation. Im Kurzzeit- wie auch im Mittellangzeitexperiment ließ sich nach intraportaler Pankreasinseltransplantation durch 2-wöchige höher-dosierte Gefitinibgabe eine Reduktion der Proliferationsaktivität in den präneoplastischen Herden erreichen. Die längere niedriger-dosierte Gefitinibgabe über 3 Monate führte im Mittellangzeitexperiment nicht zu einer Reduktion der Proliferationsaktivität in den Herden. Gefitinib kann also in frühen Stadien der Hepatokarzinogenese die Initiation auf Ebene der präneoplastischen Herde hemmen. Dabei spielt der Signalweg des EGFR und seines Liganden TGF-alpha eine wichtige Rolle.
  • In the Pancreasislettransplant model used, a high level of local Hyperinsulinism has a cancerogen effect in rats with a diabetic metabolism. The pancreas islets transplanted reached the portalfields portalvenes via the portal vein and produced a Hyperinsulinism from Acinuszone 1 to Acinuszone 3, which evolved into preneoplastic foci an progressed to hepatocellular adenomas and carcinomas. This effect is caused by an overexpression of TGF-alpha, which in turn stimulates the EGFR and promotes activation of proliferation of the hepatocytes. A selective blockade of EGFR might be a possible new therapeutic approach. Therefore the selective EGFR-tyrosine-kinase-inhibitor Gefitinib was orally administered daily for two weeks (dose 20mg/kg) or three months (dose 10mg/kg) before killing the animals which lived 3 weeks or 6 months. Gefitinib blocks the intracellular tyrosine kinase of the EGFR and leads to an interruption in the signalling cascade of the proliferation activation, mediated by TGF-alpha. It also induces apoptosis and cell cycle inhibition. The trail was designed to show whether Gefitinib-application can affect the proliferation activity, EGFR and TGF-alpha expression of pre-neoplastic liver foci. In short-term and medium-long-term experiments after intrahepatic transplantation of pancreatic islets and administration of high-dosed Gefitinib for two weeks, an inhibition of proliferation activity could be shown. In the medium-long-term trail the low-dosed Gefitinib administration for 3 months did not affect the proliferation activity. So in conclusion, Gefitinib has the ability to inhibit the progression of hepatocarcinogenesis in early stages at the level of pre-neoplastic lesions. Thereby the signaling pathway of EGFR and its ligand TGF-alpha has a key role.

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Metadaten
Author: Jacqueline Merz
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002776-9
Title Additional (English):The Inhibition of EGF-R in Hepatocarcinogenesis after islet transplantation
Advisor:Prof. Dr. Frank Dombrowski
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/05/22
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/04/11
Release Date:2017/05/22
GND Keyword:Gefitinib Hepatokarzinogenese Inseltransplantation EGF-R
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pathologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit