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Comprehensive metabolic characterization of thyroid hormone action on human metabolism in population-based and experimental studies

  • The thyroid gland is of crucial importance in human metabolism. Its main secretion products, L-thyroxine (T4) and 3,3’,5-triiodo-L-thyronine (T3), are essential for proper development of multiple tissues and organs as well as for their functioning in the adult organism. The secretion of thyroid hormones (TH) is stimulated by thyrotropin (TSH) released from the pituitary gland. This tight connection between both hormones is of crucial importance for the clinical diagnosis of thyroid dysfunction. During the last two decades the concept of TH action developed to increased complexity. However, most of the recent advances in the field of TH research are based either on cell culture, tissue or animal models or stem from studies investigating specific hypotheses in humans. Thus, experimental approaches for the comprehensive, hypothesis-free characterization of metabolic effects of classical and non-classical TH in human are urgently needed. This holds true in particular for the TH derivative 3,5-diiodothyronine (3,5-T2). It was described to alleviate the typical detrimental metabolic consequences of a high-fat diet and even reversed hepatic steatosis. To replicate these experimental findings from rodents in humans, comprehensive data from the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP) was analyzed in the present work. Based on a euthyroid, diabetes-free SHIP-subsample (N=761), non-linear associations between the serum concentrations of 3,5-T2 and glucose as well as TSH were detected. In contrast, no significant 3,5-T2 associations with several anthropometric markers or blood lipid parameters were observed, partially questioning the transferability of the beneficial metabolic 3,5-T2 effects reported for pharmacological intervention studies on rodents to humans. Recent advances in technological development now allow for the use of high-throughput spectrometric platforms to characterize the small molecule content (metabolome) of blood and urine samples. The detected metabolome constituents can be associated with any relevant parameters of interest, thereby extending the scope of classical association studies. Therefore, in the second part of the present thesis, the metabolic fingerprints of FT4, TSH as well as the ratio log(TSH)/FT4 as markers of thyroid function were profiled. Strong differences between the metabolic fingerprints of FT4 and TSH were observed, partially alleviated by the log(TSH)/FT4 ratio. These findings not only emphasize the high diagnostic value of the combined evaluation of TSH and FT4 in the assessment of thyroid function but additionally argue for a holistic approach in the diagnosis of thyroid function. More moderate endogenous effects of 3,5-T2 were evaluated by comparing its urinary metabolic fingerprint with that of the classical TH. A number of associations became apparent, indicating a function of endogenous 3,5-T2 in intermediary metabolism. Besides partially confirming associations with respect to the presented findings in animal studies, the strongest 3,5-T2-association was observed with trigonelline, a metabolite described earlier to exhibit similar beneficial effects as 3,5-T2 on glucose metabolism when used as a pharmacological agent in animal studies. An association towards hippurate indicated a partial overlap with the metabolic profile of TSH and hence consolidated results from the first two projects in the sense of a thyromimetic role of 3,5-T2 in the feedback regulation of TH. The diagnosis of thyroid disorders based on the classical markers TSH and FT4 suffers from restricted sensitivity in the subclinical range as both parameters have broad reference ranges in the general population. Therefore, in an approach to detect novel peripheral biomarkers of thyroid function, sixteen healthy young men were challenged with 250 µg of levothyroxine (L-T4) over a period of eight weeks in the fourth project presented here as part of this thesis. Monitoring of the volunteers over a period of sixteen weeks allowed delineation of the metabolic shifts first towards thyrotoxicosis and later in the context of the restoration of euthyroidism. The use of mass spectrometry for the comprehensive characterization of the metabolite as well as the protein content of samples taken at the different time points revealed profound molecular alterations, despite the lack of any clinical symptoms in the volunteers. Molecular signatures of thyrotoxicosis indicated increased energy expenditure, pronounced defense against systemic oxidative stress, a general drop in apolipoproteins, as well as increased abundances of proteins related to the coagulation cascade and the complement system. Good and robust classification of the thyroid state independent of TSH and FT4 was achieved using random forest analysis with a subset of fifteen metabolites and proteins, indicating new options in the individualized diagnosis of thyroid disorders.
  • Schilddrüsenhormone (SH), namentlich L-Thyroxin (T4) und 3,3‘,5-Triiod-L-thyronin (T3), sind potente Wachstumsfaktoren für die zeitgerechte Differenzierung von Geweben und dienen als Regulatoren vielfältiger zellulärer Prozesse. Die Sekretion von T4/T3 wird dabei über Thyrotropin (TSH) aus dem Hypothalamus angeregt. Erhöhte Konzentrationen des freien T4 (FT4) im Blut wirken hemmend auf die TSH-Ausschüttung. Diese enge physiologische Beziehung ist von besonderer Relevanz in der klinischen Diagnose von Schilddrüsenerkrankungen. Im Laufe der letzten beiden Dekaden erfuhren die Konzepte zu Funktion und Regulation der SH eine erhebliche Zunahme an Komplexität. Die neugewonnen Erkenntnisse beruhten dabei aber fast ausschließlich auf Zell-, Gewebs- und Tiermodellen. Eine umfassende Charakterisierung von metabolischen Effekten sowohl der klassischen als auch nicht-klassischen Schilddrüsenhormone im humanen System liegt bisher nicht vor. Dies gilt insbesondere für „neuartige“ Hormone, wie etwa 3,5-Diiodthyronin (3,5-T2). Die Applikation von 3,5-T2 hatte beachtliche metabolische Effekte im Tierversuch, wie etwa die Verminderung der negativen Effekte einer fettreichen Diät oder gar die Auflösung einer hepatischen Steatose. Um eine mögliche Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf den Menschen zu prüfen, wurden umfangreiche Daten aus der populationsbasierten epidemiologischen Querschnittsstudie Study of Health in Pomerania (SHIP) ausgewertet. Nicht-lineare Assoziationen zu den Serumkonzentrationen von Glukose und TSH konnten dabei beobachtet werden. Im Gegensatz dazu stellten fehlende Assoziationen zu anthropometrischen Markern oder Lipiden im Blut die Übertragbarkeit der positiven metabolischen Effekte aus dem Tierversuch auf den Menschen, die das Interesse an 3,5-T2 im Wesentlichen begründen, in Frage. Neben derartigen klassischen Assoziationsstudien in der epidemiologischen Forschung erlauben spektroskopische Verfahren eine vertiefte Phänotypisierung (Metabolomik) von Blut- und Urinproben bis hin zur Auflösung molekularer Signalwege. Aufbauend auf Spektraldaten von Urinproben aus SHIP wurden daher metabolische Profile für FT4, TSH sowie deren Verhältnis (log(TSH)/FT4) als Marker der Schilddrüsenfunktion untersucht. Die Analysen offenbarten eine unerwartete Diskrepanz zwischen den metabolischen Profilen von FT4 und TSH, welche partiell über die Betrachtung des Verhältnisses zwischen beiden aufgelöst werden konnte. Dieser Befund unterstreicht die Relevanz der gemeinsamen Betrachtung von TSH und FT4 zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion und argumentiert somit für einen ganzheitlichen diagnostischen Ansatz. Die Vorteile des verwendeten Metabolomik-Ansatzes wurden im dritten in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Projekt genutzt, um Effekte von 3,5-T2 detaillierter zu analysieren. Neben bestätigenden Beobachtungen zu Ergebnissen aus dem Tierversuch zeigte sich eine besonders starke Assoziation der 3,5-T2-Spiegels mit Trigonellin. Einem Metaboliten, für den in Tierversuchen eine ähnlich positive Wirkung auf den Glukosestoffwechsel beschrieben wurde wie für 3,5-T2. Im Vergleich zu den metabolischen Profilen von FT4 und TSH stellte die Hippursäure eine Überschneidung dar, die sich mitunter aus der thyromimetischen Wirkung von 3,5-T2 auf das TSH aus dem ersten Teilprojekt begründen ließe. Die Diagnose von Schilddrüsenerkrankungen anhand von TSH und FT4 ist besonders in subklinischen Stadien aufgrund der großen Schwankungsbreite beider Parameter in der Allgemeinbevölkerung nur unzureichend sensitiv. Die Entwicklung komplementärer diagnostischer Algorithmen ist somit von besonderer Relevanz. Auf der Suche nach neuen peripheren Biomarkern der Schilddrüsenfunktion wurden daher 16 gesunde junge Männer über acht Wochen mit einer täglichen Dosis von 250 µg des Schilddrüsenhormonäquivalents Levothyroxin (L-T4) behandelt. Obwohl das subjektive Wohlbefinden der Probanden nicht beeinträchtigt war, offenbarte die massenspektrometrische Charakterisierung von Metabolom und Proteom der zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelten Plasma-Proben erhebliche molekulare Veränderungen. Als physiologische Signaturen ließen sich eine Erhöhung des Gesamtenergieumsatzes, die verstärkte systemische Abwehr gegen oxidativen Stress, eine Absenkung der Konzentration verschiedener zirkulierender Lipidpartikel sowie eine erhöhte Abundanz von Proteinen der Koagulationskaskade und des Komplementsystems definieren. Unter Verwendung von Random Forest Analysen erzielte eine Auswahl von 15 Metaboliten/Proteinen eine gute und robuste Klassifikation des Schilddrüsenstatus unabhängig von TSH- und FT4-Bestimmungen. Diese Signatur hat zunächst Proof-of-Principle-Charakter, weist aber auf Möglichkeiten der individualisierten Diagnose und Therapie von Schilddrüsenerkrankungen hin.

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Metadaten
Author: Maik Pietzner
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002781-1
Title Additional (English):Comprehensive metabolic characterization of thyroid hormone action on human metabolism in population-based and experimental studies
Title Additional (German):Umfassende metabolische Charakterisierung der Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf den menschlichen Organismus auf Basis von populationsbasierten und experimentellen Studien
Advisor:Prof. Dr. Uwe Völker
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2017/05/29
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/05/04
Release Date:2017/05/29
Tag:Metabolomics
GND Keyword:Epidemiologie, Hyperthyreose, Schilddrüse, Thyroxin
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie