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Regulation der Cholesteroltransporter ABCA1 und ABCG1 im Kontext der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität

  • Trotz intensiver Forschungsarbeit stellt die kardiale Toxizität von Doxorubicin auch heute noch ein therapielimitierendes Problem in der chemotherapeutischen Behandlung dar und ist nur unzureichend verstanden. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass sowohl in vitro als auch in vivo lipidsenkende Medikamente, wie Statine oder Probucol, in Komedikation positive Auswirkungen auf diese Nebenwirkung besitzen. Der bereits 1985 erstmalig beschriebene Anstieg des Serumcholesterolsspiegels konnte darüberhinaus in eigenen Voruntersuchungen im akuten Doxorubicin-Mausmodell bestätigt werden. Gleichzeitig wurden erhöhte Spiegel oxigenierter Cholesterolderivate in Serum, Herz und Leber nachgewiesen. Vor diesem Hintergrund, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Doxorubicin die Bildung von Oxysterolen begünstigt und somit Einfluss auf die Cholesterolhomöostase nimmt. Es ist bekannt, dass erhöhte Cholesterol- und Oxysterolspiegel die Elektrophysiologie, genauer die Kalziumhomöostase in Kardiomyozyten beeinträchtigen, was auf eine mögliche Bedeutung dieser Beobachtung für die Kardiotoxizität hinweist. In der vorliegenden Arbeit konnte diese Hypothese erhärtet werden, indem zunächst sowohl auf RNA- und Proteinebeneeine gesteigerte Expression der Cholesteroleffluxtransporter ABCA1 und ABCG1 in Kardiomyozyten aber auch eine erhöhte Aktivität gezeigt werden konnte. Ursächlich für diese Beobachtung konnte in der Folge eine verstärkte Aktivierung des nukleären Transkriptionsfaktors und Oxysterolliganden LXR unter Doxorubicinexposition identifiziert und durch die Koinkubation von Doxorubicin mit LXR-Agonisten und–Antagonist bestätigt werden. Bei der Charakterisierung verschiedener Oxysterole konnte zudem für 24(S) Hydroxy- und 7 Ketocholesterol ein dem Doxorubicin-vergleichbaren Effekt auf die Expression Karditoxizitäts-assoziierter Gene (wie Gata4, Edn1, Tgfb) festgestellt werden, insbesondere das 7-Ketocholesterol zeigte zudem auch eine ausgeprägte Toxizität im HL-1-Zellmodell. Vor diesem Hintergrund wurde ein Tierversuch durchgeführt, bei dem der Einfluss einer Vorbehandlung mit einem LXR-Agonisten zur Verminderung der zellulären Cholesterolkonzentration durch Aufregulation der genannten Effluxtransporter einen Einfluss auf die akute Doxorobicin-induzierte Kardiotoxizität besitzt. Drei Tage nach der Doxorubicingabezeigte sich dabei für die Ejektionsfraktion in den mit dem LXR-Agonisten vorbehandelten Tieren ein signifikant verbesserter Wert. Dieser Effekt konnte allerdings in der Folge nicht aufrechterhalten werden. Ein Grund hierfür könnte in der zu geringen Halbwertszeit des LXR Agonisten, da dieser mit der Doxorubicingabe abgesetzt wurde, liegen. Trotzallem weisen die Daten auf eine Kardioprotektion hin, so dass weitere Untersuchung in diesem Bereich angestrebt werden sollten.
  • The anthrycycline mediated cardiotoxicity is still not completely understood. To examine the impact of cholesterol metabolism and transport in this context, cholesterol and oxysterol levels as well as the expression of the cholesterol transporters ABCA1 and ABCG1 was analyzed in doxorubicin treated HL-1 murine cardiomyocytes as well as in mouse model for acute doxorubicin-induced cardiotoxicity. Doxorubicin-treated HL-1 cells demonstrate enhanced cholesterol (153±20% of control), oxysterol (e.g. 206±29% of control for 24S-hydroxycholesterol) and cholesterol precursors levels (e.g.lathosterol122±12% of control and desmosterol 188±10% of control) indicate enhanced cholesterol synthesis. Moreover, abca1 and abcg1 were upregulated on mRNA, protein and functional level caused by a doxorubicin mediated activation of the nuclear receptor LXR. In addition, elevated oxysterols were shown to reduce the viability of HL-1 cells and enhanced the expression endothelin-1, which has already been described as an important factor in doxorubicin-induced cardiotoxicity.These in vitro findings were verified in a murine model for acute doxorubicin-induced cardiotoxicity, demonstrating elevated cardiac and systemic cholesterol levels by 8.9±7.1% and 23.8±4.1%, respectively, as well as enhanced levels of oxysterols like 24S-hydroxycholesterol by 71±49% (heart) and 87±29% (plasma). In line with these findings cardiac mRNA expression of abca1 (300% of control) and abcg1 (161% of control) was induced. Taken together our data demonstrate enhanced cholesterol and oxysterol levels by doxorubicin, resulting in a LXR-dependentupregulation of abca1 and abcg1. In this context, the cytotoxic effects of oxysterols and their impact on cardiac gene expression should be considered as an important part in doxorubicin-induced cardiotoxicity.

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Metadaten
Author: Judith Verena Monzel
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002904-9
Title Additional (German):Regulation der Cholesteroltransporter ABCA1 und ABCG1 im Kontext der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität
Title Additional (English):Regulation of cholesteroltransporters ABCA1 and ABCG1 in the context of doxorubicin-induced cardiotoxicity
Advisor:Dr. Markus Grube, Prof. Dr. Heyo Kroemer
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/11/02
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/10/19
Release Date:2017/11/02
Tag:ABCA1, ABCG1, Cholesteroltransporter, LXR, reverser Cholesteroltransport
GND Keyword:Cholesterin, Doxorubicin, Kardiotoxizität
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie