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Deletion des p75-Neurotrophinrezeptors verursacht Veränderungen des cholinergen Systems und Verhaltensauffälligkeiten

  • Die Neurotrophine (Nerve Growth Factor, Brain-derived Neurotrophic Factor, Neurotrophin-3 und Neurotrophin-4/5) zählen zu den wichtigsten Wachstumsfaktoren des Nervensystems und sind von großer Bedeutung für Gehirnentwicklung und neuronale Plastizität. Sie vermitteln ihr Wirkungen über zwei Rezeptorsysteme: Trk-Rezeptoren binden Neurotrophine spezifisch und mit hoher Affinität. Sie aktivieren anti-apoptotische, wachstums- und differenzierungsfördernde Signalwege. Der niedrigaffine p75-Neurotrophinrezeptor (p75) hingegen kann Rezeptorkomplexe mit verschiedenen Ko-Rezeptoren und einer Vielzahl von Liganden bilden. Das Spektrum seiner möglichen Effekte ist beachtlich, wobei pro-apoptotische und wachstumshemmende Wirkungen überwiegen. Interessanterweise kommt es bei einer Reihe von pathologischen Prozessen zu einer vermehrten Expression von p75, etwa bei Morbus Alzheimer, Amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und nach Gehirnverletzungen. Inhibitoren der pro-apoptotischen und wachstumshemmenden Wirkung bergen Potenzial für die Therapie dieser Krankheitsbilder. Transgene p75-Knockout-Modelle sind ein wichtiges Instrument für ein besseres Verständnis des Rezeptors. Aus den bisher vorliegenden Daten zu Morphologie und Verhalten solcher Mäuse ergibt sich jedoch ein widersprüchliches Bild. Im gesunden adulten Nervensystem wird p75 insbesondere durch cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns (BFCN) exprimiert. In mehreren Studien wurde bei p75-defizienten Mausstämmen eine Hypertrophie der BFCN und der cholinergen Innervation des Hippocampus beobachtet. Für ein weiteres wichtiges Zielgebiet von BFCN-Projektionen, die basolaterale Amygdala (BLA), liegen bisher jedoch keine Daten vor. Ein Ziel dieser Arbeit war daher die Erfassung der cholinergen Innervationsdichte dieses Kerngebiets bei jungen und gealterten p75-Knockout-Tieren und Vergleich mit den entsprechenden Wildtyp-Kontrollen. In allen Altersgruppen war bei p75-Defizienz eine erhöhte Faserdichte nachweisbar. Im Hippocampus unterliegen die cholinergen Neuriten bei Knockout-Tieren einer verstärkten Degeneration im Alter. Dieser Effekt trat in der BLA nicht auf. Da im adulten Hippocampus p75 physiologischerweise exprimiert wird, in der adulten Amygdala jedoch nicht, weist dies auf eine trophische Wirkung des Rezeptors für hippocampale cholinerge Neurone hin, die vermutlich in Assoziation mit Trk-Rezeptoren vermittelt werden. Eine Testung höherer Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz erbringt Hinweise auf die funktionellen Auswirkungen der morphologischen Veränderungen. Bisherige Studien zeigen Abweichungen bei lokomotorischer Aktivität, Angstverhalten und räumlichem Lernen, sind jedoch im Detail widersprüchlich. Geringe Kohortengrößen und ungenaue Angaben zur Testdurchführung schränken die Aussagekraft teilweise ein. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Prüfung dieser Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz mittels standardisierter Testmodelle unter Verwendung größerer Testkohorten. Im Open Field-Versuch wiesen Knockout-Tiere eine erhöhte motorische Aktivität auf. Im Holeboard-Versuch zeigte sich jedoch keine begleitende Zunahme zielgerichteter Exploration. In der Dark/Light Box fiel ein signifikanter Gruppenunterschied im Einfluss der zirkadianen Rhythmik auf das Verhalten in diesem Testmodell auf. Dies erschwert die Testinterpretation, trägt jedoch auch zur Erklärung der Diskrepanzen in der Literatur bei. Im Morris Water Maze zeigten Knockout-Tiere deutliche Defizite beim räumlichen Lernen. Als Ursache der Verhaltensauffälligkeiten kommen Veränderungen des cholinergen Systems, der neuronalen Plastizität und der zirkadianen Rhythmik in Betracht. Zudem sind Veränderungen weiterer Transmittersysteme wahrscheinlich. Die Untersuchung dieser Systeme und die Durchführung spezialisierter Verhaltenstests sind interessante Ansatzpunkte für zukünftige Studien.
  • Neurotrophins (nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3, and neurotrophin-4/5) are important growth factors in the nervous system and play crucial roles during brain development and for adult neuronal plasticity. They exert their effects using two different receptor systems: Trk receptors bind to neurotrophins specifically and with high affinity, inducing anti-apoptotic effects, growth, and cellular differentiation. In contrast, the low-affinity p75 neurotrophin receptor (p75) can create complexes with various co-receptors and bind to a multitude of ligands. It features a remarkable range of possible effects, activating mainly pro-apoptotic and growth-inhibiting signaling pathways. Interestingly, p75 expression is increased in pathological conditions including Alzheimer´s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington´s disease, and after brain injury. Inhibitors of the pro-apoptotic and growth-inhibiting effects of p75 are promising new drug candidates. Transgenic p75 knockout models are important tools for a better understanding of the receptor. However, reports on morphology and behavior of these mice have so far been contradictory. In the healthy adult brain, p75 is expressed primarily by basal forebrain cholinergic neurons (BFCN). Several studies have reported hypertrophy of BFCN and increased cholinergic innervation of the hippocampus in p75-deficient mice. No data is available so far on the basolateral nucleus of the amygdala (BLA), another important target of BFCN projections. Therefore, a goal of the present study was to quantify the density of cholinergic fibers in the BLA of young and aged p75 knockout mice. In all age groups, there was a marked increase in fiber density in knockout animals. While in the hippocampus p75 deficiency causes an increase in cholinergic degeneration in old age, this did not occur in the BLA. Since p75 is expressed physiologically in the adult hippocampus but not in the adult amygdala, these results point to a trophic effect of the receptor on hippocampal cholinergic neurons, which are presumably mediated in association with the Trk receptors. Behavioral testing of p75 deficient mice is required to evaluate the functional impact of the morphological characteristics. Previous studies have observed alterations in locomotor activity, spatial learning, and anxiety-like behavior. However, details are contradictory due to small test cohorts and partly insufficient description of testing procedures. Another goal of the present study was therefore to evaluate these behavioral functions in p75 deficiency, using standardized ethological testing paradigms and sufficiently powered testing cohorts. Knockout animals showed increased locomotion in the open field test. In the holeboard test however, there was no accompanying increase in directed exploration. The dark/light box revealed an significant difference between groups regarding the influence of circadian rhythm on testing behavior. This makes interpreting results more difficult, while also providing an explanation for some of the discrepancies mentioned previously. In the Morris water maze test, knockout animals showed a marked impairment in spatial learning. These behavioral traits might be caused by alterations in cholinergic signaling, neuronal plasticity and circadian rhythms. Additionally, abnormalities in other transmitter systems are likely. Future studies could investigate those systems and conduct specialized behavioral testing.

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Metadaten
Author: Ruben Busch
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002931-9
Title Additional (English):Deletion of the p75 neurotrophin receptor causes alterations in the cholinergic system and behavioral abnormalities
Advisor:Prof. Dr. Oliver von Bohlen und Halbach
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/11/20
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/11/13
Release Date:2017/11/20
Tag:p75-Neurotrophinrezeptor, p75NTR
acetylcholine, amygdala, behavioral research, neuropathology, p75NTR
GND Keyword:Acetylcholin, Altern, Amygdala, Immunhistochemie, Neuropathologie, Neurotrophine, Tiermodell, Verhaltensforschung
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Anatomie und Zellbiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit
MSC-Classification:92-XX BIOLOGY AND OTHER NATURAL SCIENCES / 92Cxx Physiological, cellular and medical topics / 92C20 Neural biology