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Die Wirkung des CCR4-Chemokin-Rezeptors auf die Progression des Pankreaskarzinoms im murinen orthotopen syngenen Pankreaskarzinommodell

  • Das Pankreaskarzinom weist unter allen Krebsarten eine der niedrigsten Überlebensraten auf. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische Resektion, unterstützt durch chemotherapeutische Regime. In den aktuellen Leitlinien findet sich keine Empfehlung für eine immunmodulatorische Therapie. Im Rahmen dieser Dissertation sollte die Wirkung des CCR4-Chemokin-Rezeptors auf die Progression des murinen Pankreaskarzinoms untersucht werden. Es wurden unter Verwendung der Tumorzelllinie 6606PDA in einem murinen orthotopen Pankreaskarzinommodell CCR4-Knockout-Mäuse und Wildtypmäuse verglichen. Der Rezeptor ist in die gezielte Migration von Immunzellen involviert und wurde unter anderem auf Makrophagen beschrieben. Hierzu liegen im Mausmodell keine Erkenntnisse vor. Daher wurden die Tumoren verglichen, um die Rolle der tumorassoziierten Makrophagen zu analysieren. In der Tumorvolumenmessung mittels 7-Tesla-MRT zeigten die Wildtypmäuse nach 5 Wochen größere Tumoren (442.1 ± 57.86 mm3) im Vergleich zu den CCR4-Knockout-Mäusen (114.0 ± 19.24 mm3, p<0,0001). Nach Induktion orthotoper Pankreaskarzinome zeigten die CCR4-Knockout-Mäuse in der Überlebenskinetik ein längeres medianes Überleben (76 Tage) im Vergleich zu den Wildtypmäusen (33 Tage, p=0,0039). In der histopathologischen Auswertung zeigte sich bei den Pankreaskarzinomen der CCR4-Knockout-Mäuse eine geringere Makrophagendichte (0,14±0,026 %F4/80+Tumorfläche) im Vergleich zu denen der Wildtypmäuse (0,390± 0,060 %F4/80+ Tumorfläche, p=0,0019). In vitro zeigten Makrophagen mit Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors (6622 ± 839 Makrophagen) im Vergleich zu Wildtyp-Makrophagen (49230 ± 11080 Makrophagen) in modifizierten Boyden-Kammern eine geringere Migration von Makrophagen auf 6606-Tumorzellen hin (p=0,0018). Im Rahmen dieser Dissertation konnte die Beeinflussung von Makrophagen durch das murine Pankreaskarzinom nachgewiesen werden. Der Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors führte zu einer verlangsamten Progression des Pankreaskarzinoms, zu einem längeren Überleben der Versuchstiere und zu einer geringeren Makrophagendichte im Tumorgewebe. Wären diese neuen Erkenntnisse aus dem Mausmodell auf den Menschen übertragbar, so könnten chirurgische und chemotherapeutische Therapien unterstützt und um einen immunmodulatorischen Therapieansatz ergänzt werden. Ein anti-CCR4 Antikörper wurde in aktuellen Studien erfolgreich bei humanen hämato-onkologischen Tumoren angewendet. Zukünftig sollte eine Erforschung des Antikörpers beim Pankreaskarzinom erwogen werden.
  • Pancreatic cancer shows one of the lowest survival rates among all types of cancer. A curative therapy can be reached only by surgical resection. This is supported by chemotherapeutic therapies. The current guidelines do not suggest any immunomodulatory therapy. This thesis investigated the effects of the chemokine receptor CCR4 on the progression of murine pancreatic carcinoma. It compared the tumors and analyzed the role of tumor-associated macrophages. CCR4 knockout mice and wild type mice were compared using tumors of 6606 PDA cell line in a murine orthotopic syngeneic model. Chemokine receptor CCR4 has been found on macrophages and other immune cells. It is associated with targeted movement of immune cells. In current literature, there are no findings on the effect of the receptor in a murine model of pancreatic cancer. Tumor sizes were determined using 7-Tesla MRI. After 5 weeks of tumor growth, wild type mice showed larger tumors (442.1 ± 57.86 mm3) than CCR4 knockout mice (114.0 ± 19.24 mm3, p<0.0001). Survival analysis measured a longer median survival of CCR4 knockout mice (76 days) than wild type mice (33 days, p=0.0039). Histopathological evaluation determined a reduced number of tumor-associated macrophages in the tumors of CCR4 knockout mice (0.14±0,026 %F4/80+/slice) compared to wild type mice (0.390±0.060 %F4/80+/slice, p=0.0019). Quantitative cell migration assay showed a reduced migratory response of macrophages with lack of chemokine receptor CCR4 (6622 ± 839 macrophages) to 6606 PDA tumor cell supernatants compared to wild type macrophages (49230 ± 11080 macrophages, p=0.0018). According to the findings of this thesis, there is an interdependence of murine macrophages and pancreatic carcinoma. The lack of chemokine receptor CCR4 was associated with a reduced progression of pancreatic carcinoma. The lack of chemokine receptor CCR4 led to a longer median survival of the affected mice and showed a lower number of macrophages in their tumors. If the results could be transferred to humans, there would be a powerful new therapeutic option complementary to surgery and chemotherapy. Current studies used chemokine receptor 4 antibodies with very good clinical results for the treatment of haemato-oncological diseases in humans. A future approach should be the use of a chemokine receptor 4 antibody in pancreatic cancer.

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Metadaten
Author: Felix Erne
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-20751
Title Additional (English):The effect of chemokine receptor CCR4 on progression of pancreatic cancer in a murine orthotopic syngeneic model of pancreatic cancer
Referee:Prof. Dr. Wolfram von Bernstorff, Prof. Dr. Robert Jaster
Advisor:Prof. Dr. Wolfram von Bernstorff
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/02/08
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/12/06
Release Date:2018/02/08
Tag:CCR4, cancreatic cancer
GND Keyword:Bauchspeicheldrüse, Chemokine, Karzinom, Pankreas, Rezeptor
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit