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Pyrazin-Pyran-Dithiolen-Modellverbindungen - Modellierung der aktiven Zentren in Oxidoreduktasen als Grundlage für Behandlungsmöglichkeiten der MoCo-Defizienzen

  • Molybdopterin spielt in der Natur eine wesentliche Rolle, da es gebunden an Molybdän den Molybdän-Cofaktor bildet, der einer Reihe verschiedener Enzyme als katalytisches Zentrum dient. Der Molybdän-Cofaktor kann zwar aus dem Protein freigesetzt werden, erweist sich dann aber als instabil. Trotz langjähriger Bemühungen konnten der Molybdän-Cofaktor und seine biologischen Vorstufen bisher nicht auf chemischem Wege synthetisiert werden. Daher konnten die bisher gewonnenen Kenntnisse über diese Verbindung nicht anhand von Untersuchungen an dem freien Cofaktor gewonnen werden. Um den Cofaktor in seiner Chemie zu verstehen, beschäftigt sich diese Arbeit mit der chemischen Synthese von Modellverbindungen, die die Aufgaben des natürlichen Cofaktors nachbilden können. Um den Einfluss der verschiedenen Struktureinheiten auf die Stabilität oder die katalytische Aktivität zu verstehen und so ein tieferes Verständnis über Molybdopterin und mögliche Struktur-/Funktionsbeziehungen des natürlichen Cofaktors zu entwickeln, werden einzelne Strukturabschnitte untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit war der Fokus das Verständnis der Chemie des Pyrazin-Pyran-Dithiolen-Strukturabschnittes und nach Möglichkeit die Entwicklung alternativer Modellverbindungen, die in der Lage sind Sauerstoff-Transport-Reaktionen zu katalysieren und/oder mit dem Apoenzym verbunden werden können. Im besten Falle kann so eine Modellverbindung als Behandlungsmöglichkeit der Molybdän-Cofaktor-Defizienz eingesetzt werden, bei Bindung mit dem Apoenzym für iSOD (isolierte Sulfitoxidase-Defizienz) oder bei Nichtbindung für MoCo-Defizienz Typ B. Für die Synthese der Pyrazin-Pyran-Dithiolen-Liganden sollten bereits literaturbekannte Syntheserouten insbesondere von Garner modifiziert und optimiert werden. Vergleichsweise sollten auch Ligandensysteme mit einer CH2-Gruppe anstelle der Sauerstofffunktion des Pyrans synthetisiert werden. Des Weiteren sollten neue Synthesewege zu strukturell und elektronisch ähnlichen Verbindungen entwickelt werden. Die so gewonnenen Ligandensysteme sollten anschließend mit vorzugsweise Molybdän, aber auch Wolfram komplexiert werden.
  • Molybdopterin (MPT) dependent enzymes are part of nearly any known organism on earth ranging from ancient archaea over plants to modern human beings. While the biological synthesis of MPT is well understood, a chemical synthetic pathway is very challenging and is still being studied. Different types of genetically transmitted defects in molybdenum cofactor maturation cause a disease that is called molybdenum cofactor deficiency. The aim of this work is the synthesis of model compounds for the molybdopterin depending cofactor, which are able to catalyse oxygen atom transfer reactions and which can be incorporated into the apoenzyme. The focus of this work was the development of ligand precursors that address the dithiolene function, the pyrane ring and the adjacent pyrazine ring respectively the open pyrane structure and their coordination with especially molybdenum. Simultaneously models in which the pyrazine is replaced by a quinone were explored. While still being able to engage in hydrogen bonding the quinone are better with respect to electron transfer reactions than pyrazine.

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Metadaten
Author: Claudia Schindler
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-21825
Title Additional (English):Pyrazine-pyran-dithiolene model compounds - modeling of active sites in oxidoreductases and their evaluation as potential drugs for the treatment of MoCo deficiencies
Referee:Prof. Dr. Carola SchulzkeORCiD, Prof. Dr. Nora Kulak
Advisor:Prof. Dr. Carola Schulzke
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2018/05/18
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2018/05/14
Release Date:2018/05/18
Tag:Modellverbindungen; Molybdän-Cofaktor; Molybdän-Cofaktor-Defizienz; Oxidoreduktase
GND Keyword:Molybdän-Cofaktor-Defizienz; Oxidoreduktase; Modellverbindungen; Molybdän-Cofaktor
Page Number:184
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Biochemie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 500 Naturwissenschaften