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Die Bedeutung des P-Glycoproteins an der Blut-Hirn-Schranke in der Therapie des Morbus Alzheimer mittels aktiver Immunisierung gegen β-Amyloid 1-42

  • Einleitung: Die Immunisierung gegen β-Amyloid in der Therapie des Morbus Alzheimer führt im Mausmodell zur Verbesserung von β-Amyloid-Clearance und Kognition. In klinischen Studien an Alzheimer-Patienten wurde eine gesteigerte β-Amyloid-Clearance beobachtet, jedoch blieb die Verbesserung der Kognition aus. Stattdessen fand sich eine verstärkte Amyloidangiopathie kombiniert mit einer Zunahme intrazerebraler Blutungen. Die alters-korrelierte Dysfunktion von P-Glycoprotein, welches β-Amyloid aktiv über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, könnte diese Phänomene erklären. Material und Methoden: Zunächst wurde ein transgenes Alzheimer-Mausmodell mit kombiniertem Knockout von P-Glycoprotein generiert. Versuchstiere dieses Stammes wurden zusammen mit einer Kontrollgruppe mit funktionalem P-Glycoprotein über einen Zeitraum von 56 Wochen aktiv seriell gegen β-Amyloid 1-42 immunisiert. Dann wurden die Anti-β-Amyloid-Antikörperbildung, die β-Amyloid-Last im Hirngewebe und an den Hirngefäßen, die mikrogliale Aktivität sowie Mikroblutungen und entzündliche Veränderungen an Gefäßen und Meningen qualitativ und quantitativ evaluiert. Ergebnisse: Bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein führte die Immunisierung zur signifikanten Reduktion der senilen Plaques sowie des löslichen und unlöslichen β-Amyloids. Bei Tieren mit Knockout von P-Glycoprotein war dieser Effekt wesentlich abgeschwächt, gleichzeitig bestand eine stärkere intrazerebrale Amyloidangiopathie als bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein. Die mikrogliale Aktivität und entzündliche Veränderungen waren in beiden Stämmen identisch ausgeprägt. Diskussion: Der Knockout von P-Glycprotein an der Blut-Hirn-Schranke führt im transgenen Mausmodell nach aktiver Immunisierungstherapie gegen β-Amyloid 1-42 zu einer gestörten β-Amyloid-Clearence. Rückkopplungseffekte zwischen der Dysfunktion von P-Glycoprotein und der Amyloidangiopathie bilden dabei einen selbstverstärkenden Feedback-Mechanismus. Dies kann die diskrepanten Ergebnisse einer Anti-β-Amyloid-Immunisierungstherapie zwischen Tiermodell und klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten erklären. Gleichzeitig ergibt sich ein Behandlungs- und Präventionsansatz für den Morbus Alzheimer durch eine Kombinationstherapie aus Anti-Aβ-Immunisierung und P-Glycoprotein-Induktion.
  • Background: Immunization against β-amyloid as a treatment of Alzheimer´s disease leads to an improvement of the clearence of β-amyloid and cognition in a transgenic mouse models of alzheimer´s disease. However, despite a greater β-amyloid clearence in clinical studies with patients with Alzheimer´s disease no improvement of cognitive function was observed. Instead, an increased amyloidangiopathy along with increased intracerebral hemorrhages was found. An age-related decline of the function of P-glycoprotein, which actively removes β-amyloid from the brain across the blood-brain barrier may explain these phenomena. Methods and Material: At first, a transgenic mouse model of Alzheimer's disease carrying a knockout mutation of P-glycoprotein was generated. These animals along with a control group with functional P-glycoprotein were actively serial immunized against β-amyloid 1-42 over the course of 56 weeks. Anti-β-amyloid-antibody formation, β-amyloid burden in brain tissue and brain vessels, microglial activity and microbleedings as well as inflammatory changes at intracerebral vessels and meninges were qualitively and quantatively evaluated. Results: In animals with intact P-gylcoprotein the immunization led to a significant reduction of both, senile plaques and soluble as well as insoluble β-amyloid. In animals with knockout of P-gylcoprotein this effect was markedly diminished. Concurrently, an increased intracerebral amyloid angiopathy was observed in animals lacking P-glycoprotein compared to those with functional P-glycoprotein. Microglial activity as well as inflammatory changes were identical in both strains. Discussion: The knockout of P-glycoprotein at the blood-brain barrier leads to a disturbance in the clearance of β-amyloid after active immunization against β-amyloid 1-42 in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. A link between amyloid angiopathy and the dysfunction of P-glycoprotein gives rise to a self-energizing feedback loop. This may explain the discrepancy in the results of an anti-β-amyloid immunization therapy between animal models and human patients with Alzheimer's disease in clinical studies. A combined therapy using an anti-β-amyloid immunization and an induction of P-glycoprotein may be a promising treatment in the therapy and prevention of Alzheimer's disease.

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Metadaten
Author: Sascha Brückmann
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-22257
Title Additional (English):The Role of P-Glycoprotein at the Blood-Brain-Barrier in Therapy of Alzheimer's Disease Using Active Immunization Against β-Amyloid 1-42
Referee:Prof. Dr. med. Silke Vogelgesang, Prof. Dr. med. Dr. h.c. Christian Mawrin
Advisor:Prof. Dr. med. Silke Vogelgesang
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/06/18
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2018/06/06
Release Date:2018/06/18
GND Keyword:Alzheimer, Amyloid, Dissertation, Immunisierung, MDR1, Mausmodell, Neuropathologie, P-Glycoprotein, Pathologie
Pagenumber:97
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pathologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit