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Etablierung eines Routine-Therapeutischen-Drug-Monitorings (TDM) für Meropenem bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock

  • Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen. In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren. Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden: 1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge. 2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren Serumspiegel zur Folge. 3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen. 4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung. 5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden. Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen sind dringend erforderlich.
  • An effective antibiotic therapy is a crucial factor for treatment in patients with severe sepsis and septic shock. In order to improve the effectiveness of antibiotic treatment it is important to keep the free drug concentration of time-dependent antibiotics like beta-lactam antibiotics above the minimal inhibitory concentration (MIC) for a maximum amount of time. Continuous infusion and TDM-guided therapy may be helpful to achieve this objective. This study investigates the influence of different Meropenem dosing regimens on serum concentration and the effect of a routine-TDM on therapy-guiding in two successive study phases. The aim of this study was to find a dosing regimen in which the number of underdosed patients was as low as possible and to analyze the effect of a routine-TDM on therapy-guiding. The results are: 1. A bolus-loading dose of 0,5 g Meropenem followed by a continuous infusion of 6 g Meropenem over 24 hours resulted in the highest median serum concentration and the lowest number of underdosages. 2. With the same total dose an initial bolus-loading dose was associated with a significant lower number of underdosages and a significant higher median serum concentration. 3. The implementation of a routine-TDM led to the identification of a very low number of underdosages (6 of 289 serum concentrations, 2,1%). As a result, two of the patients received dose adjustments. In three patients no consequences where apparent from the data. 4. There was a highly significant difference in the median serum concentration for the decision between dose reduction or continuation with the same dose. 5. A reduction of the total dose due to TDM could not be demonstrated. This study demonstrates that the continuous infusion with an initial bolus-loading dose might be the most effective way to avoid underdosages. Through TDM it is possible to identify underdosages and make reliable adjustments, especially in patients with variable pharmacokinetics like patients with severe sepsis and septic shock. In this study, TDM had an provable influence on dose adjustment. Due to a very low number of underdosages with the chosen dosing regimen, the benefit of a routine-TDM is questionable. The use in selected patients for example with renal replacement therapy or with augmented renal clearance seems to be recommendable. Extensive, prospective, randomized, multi-center studies investigating the influence of TDM-guided therapy on mortality are highly required.

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Metadaten
Author: André Jakob
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-22832
Title Additional (English):Implementation of a routine therapeutic-drug-monitoring (TDM) for meropenem in patients with severe sepsis and septic shock
Referee:PD Dr. med. Matthias Gründling, Prof. Dr. med. Alexander Brinkmann
Advisor:PD Dr. med. Matthias Gründling
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/08/28
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2018/08/01
Release Date:2018/08/28
Tag:Meropenem, Sepsis, Septischer Schock, Therapeutisches Drug Monitoring
GND Keyword:Meropenem, Sepsis, Septischer Schock, Therapeutisches Drug Monitoring
Pagenumber:87
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit