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Charakterisierung und Etablierung eines Mausmodells zur Evaluation von Ursachen und Mechanismen der postoperativen Immundysfunktion

  • Die postoperative Immundysfunktion ist ein bis heute noch nicht verstandenes Phänomen. Das Mausmodell der postoperativen Immundysfunktion (SID-Modell) leistet hierbei einen Beitrag zur Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen. Diese Arbeit charakterisiert das SID-Modell und kombiniert es mit dem klinischen Modell des orthotopen Pankreaskarzinoms. Klinisch sichtbare und immunologisch nachweisbare Prozesse der postoperativen Immundysfunktion, wie sie am Menschen regelhaft beobachtet werden, sind auch im SID-Modell nachweisbar. Die Operation nach dem Modell der SID erzeugt einen postoperativen paralytischen Ileus, der bis zu einer Woche anhält. Begleitend zu dem paralytischen Ileus treten die charakteristischen Darmwandödeme und dilatierten Darmschlingen auf. Weiterhin kommt es zu einer Migration von neutrophilen Granulozyten in die Darmwand. Auch vom Aspekt des Traumas entspricht das Modell der SID einem großen chirurgischen Eingriff, was durch den Nachweis der erhöhten systemischen und lokalen HMGB1-Konzentrationen gezeigt wird. Die komplexen immunologischen Vorgänge im SID-Modell lassen sich anhand ausgewählter Zytokine und Stresshormone nachvollziehen und sind den immunologischen Prozessen nach großen chirurgischen Interventionen am Menschen sehr ähnlich. So führt das Modell der SID an mehreren Stellen zu einem ausgeprägten Eingriff in den Regelkreis der hypothalamo-hypophysär-adrenalen Achse und des Immunsystems. Der perioperative Stress aktiviert die hypothalamo-hypophysär-adrenale Achse, die wiederum durch Glukokortikoide die Konzentration pro-inflammatorischer Zytokine minimiert. Diese begünstigen ihrerseits die Freisetzung von Glukokortikoiden. Dem entgegen fördert das durch ein operatives Trauma freigesetzte HMGB1 die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine aus Immunzellen. Es steht somit nun ein Modell zur Verfügung, das das Phänomen der postoperativen Immundysfunktion der Grundlagenforschung zugänglich macht. Zusätzlich zur erfolgreichen Charakterisierung zeigt sich ein interessanter klinischer Bezug zum orthotopen Pankreaskarzinom-Modell. Dabei löst das SID-Modell einen erheblichen negativen Einfluss auf das Überleben von Mäusen mit einem Pankreaskarziom aus. Das SID-Modell könnte eine häufig existierende Situation am Menschen, bei denen sich ein Karzinom oder Metastase chirurgisch nicht vollständig resezieren ließ, abbilden und der Entwicklung neuer Strategien, wie etwa einer perioperativen Immunmodulation, dienen.
  • The postoperative immune dysfunction is a phenomenon that is until today still not understood. The postoperative immune dysfunction mouse model (surgically induced immune dysfunction (SID) model) contributes to the clarification of the underlying mechanisms. This research paper characterises the SID model and combines it with the clinical model of the orthotopic pancreatic carcinoma. Clinically visible and immunologically verifiable processes of the postoperative immune dysfunction, which are regularly observed with humans, are also verifiable with the SID model. Surgery, following the SID model, induces a postoperative paralytic ileus, which lasts up to one week. Next to the paralytic ileus appear the characteristic intestinal wall edema and dilated intestinal loops. Furthermore, there is a migration of neutrophilic granulocytes in the intestinal wall. Also from the aspect of the trauma corresponds the SID model with a large surgical procedure, which was shown by increased systemic and local HMGB1-concentrations. The complex immunological developments in the SID model may be retraced by means of selected cytokines and stress hormones and are very similar to the immunological processes after large surgical interventions on humans. So leads the SID model at several places to a distinct intrusion in the regulatory circuit of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the immune system. The perioperative stress activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which in turn, due to the glucocorticoids, minimises the concentration of pro-inflammatory cytokines. Those for their part promote the release of glucocorticoids. Contrary to that, HMGB1, released due to a surgical trauma, boosts the secretion of pro-inflammatory cytokines out of immune cells. So now a model is available that makes the phenomenon of the postoperative immune dysfunction accessible to fundamental research. In addition to the successful characterisation, there appears an interesting clinical connection to the model of orthotopic pancreatic carcinoma. Thereby the SID model causes a significant negative impact on the survival of mice with pancreatic carcinoma. The SID model may reproduce a regularly existing situation in humans, in which a carcinoma or metastasis could not be resected entirely and serve the development of new strategies such as a perioperative immune modulation.

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Metadaten
Author: Christian Klöcker
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-23006
Title Additional (English):Characterisation and establishment of a mouse model for the evaluation of causes and mechanisms of postoperative immune dysfunction
Referee:PD Dr. med. Pia Menges, PD Dr. med. Nicolas Schlegel
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/09/18
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2018/08/09
Release Date:2018/09/18
GND Keyword:Chirurgie, Immundysfunktion
Pagenumber:89
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit