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Charakterisierung gastraler Parameter und deren Einfluss auf das Freisetzungsverhalten aus gastroretentiven Arzneiformen

  • Die Verlängerung des Magenaufenthalts von oralen Arzneiformen steht seit mehr als 30 Jahren im Fokus internationaler Forschungsgruppen. Trotz der Vermarktung diverser Systeme gelang es bislang nicht, eine sichere und reproduzierbare Gastroretention von Arzneiformen zu realisieren. Dies würde jedoch enorme Möglichkeiten für die Therapie mit oral applizierten Arzneimitteln mit sich bringen. Die Reduktion der Einnahmefrequenz, das Vermeiden von Plasmaspiegelspitzen sowie die gesteigerte Patientenadhärenz sind nur einige der denkbaren Vorteile. Die größte Hürde gastroretentiver Systeme ist dabei die Motilität des menschlichen Magens. Starke Kontraktionswellen sind für eine rasche Entleerung insbesondere unter Nüchternbedingungen verantwortlich. Daneben kommt es zu höchsten Belastungen auf Arzneiformen, was wiederum die Wirkstofffreisetzung beschleunigen kann, mit drastischen Folgen für den Patienten. In der präklinischen Testung neu entwickelter Systeme fehlt häufig der Bezug zur Physiologie des Magens und die Vorhersagekraft von Freisetzungstests ist dementsprechend gering. Ziel der Arbeit war daher die Charakterisierung der relevanten Parameter im Magen im Rahmen einer Humanstudie. Die aus dieser Humanstudie gewonnenen Daten zu pH-Werten, Temperaturen und insbesondere Drücken im Magen sollten anschließend genutzt werden, um die im Arbeitskreis verfügbaren, biorelevanten Freisetzungsmodelle weiterzuentwickeln. Abschließend sollten verschiedene, kommerziell erhältliche gastroretentive Arzneiformen unter Berücksichtigung der Magenphysiologie auf ihr Freisetzungsverhalten getestet werden. Die Ergebnisse der Humanstudie zeigten die enorme Abhängigkeit der Magenaufenthaltszeit einer telemetrischen Kapsel vom prandialen Status der Probanden. Nach Einnahme der Standardmahlzeit, wie sie in klinischen Studien zu Nahrungsmitteleffekten Verwendung findet, kam es zu Magentransitzeiten von über 20 h. Dagegen wurde die Kapsel unter Nüchternbedingungen spätestens nach 2,7 h aus dem Magen entleert. Die intragastralen Drücke nach postprandialer Einnahme der Kapsel betrugen mindestens 240 mbar und waren aufgrund des verlängerten Magenaufenthalts deutlich zahlreicher im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Ergebnisse der In vitro-Untersuchungen zeigten, dass die herkömmlich verwendeten Freisetzungstestgeräte nicht in der Lage sind, biorelevante Belastungen auf eine telemetrische Kapsel auszuüben. Maximale Drücke von 14 mbar waren im eintauchenden Zylinder zu beobachten, welche wir jedoch auf den hydrostatischen Druck beim Eintauchen zurückführen konnten. Im Gegensatz dazu waren wir mit Hilfe unserer neuartigen In vitro-Freisetzungsmodelle in der Lage, vollständige Druckprofile nachzustellen, wie sie auch in vivo beobachtbar waren. Die Freisetzungsuntersuchungen der gastroretentiven Präparate Glumetza® 1000 und Madopar® Depot unter biorelevanten Bedingungen offenbarten die extreme Drucksensitivität dieser Systeme. Hierfür definierten wir auf Basis der In vivo-Daten drei realistische Druckprofile und stellten diese in vitro nach. Früh auftretende, leichte Belastungen während der Freisetzungstests führten bei der flotierenden Arzneiform Madopar® Depot bereits zur vollständigen Wirkstofffreisetzung. Glumetza® 1000 schien abhängig vom Quellungszustand auf die Belastungen zu reagieren, wobei spätestens stärkere Belastungen nach 6 h zur vollständigen Freisetzung des Wirkstoffs führten. Auf Basis dieser Ergebnisse ist anzuzweifeln, dass die bislang erhältlichen gastroretentiven Systeme über einen längeren Zeitraum im Magen intakt bleiben und kontrolliert ihren Wirkstoff freisetzen. Daneben können die entwickelten Testmethoden dazu genutzt werden, um die Entwicklung neuartiger gastroretentiver Systeme voranzutreiben.
  • For more than 30 years, international research groups have been focusing on extending the gastric residence time of oral dosage forms. Despite the marketing of various systems, it has not yet been possible to achieve safe and reproducible gastroretention of dosage forms. However, this would open up enormous possibilities for therapy with orally administered drugs. The reduction of the intake frequency, the avoidance of plasma level peaks as well as the increased patient adherence are only some of the conceivable advantages. The biggest hurdle for gastroretentive systems is the motility of the human stomach. Strong contraction waves are responsible for rapid emptying, especially under fasting conditions. In addition, dosage forms are subjected to extreme stress, which in turn can accelerate the drug release, with drastic consequences for the patient. The preclinical testing of newly developed systems often lacks a reference to the physiology of the stomach and the predictive power of dissolution tests is correspondingly low. The aim of the work was therefore to characterize the relevant parameters in the stomach by using a telemetric capsule. The data obtained from this human study on pH values, temperatures and in particular pressures should then be used to improve the biorelevant dissolution models available in our working group. Finally, various commercially available gastroretentive drug systems were to be tested for their release behavior, taking into account the physiology of the stomach. The results of the human study showed the enormous dependence of the gastric residence time of the telemetric capsule on the prandial status of the volunteers. After administration of the standard meal, which is used in clinical studies on food effects, gastric transit times of more than 20 h were observed. In contrast, the capsule was emptied from the stomach under fasting conditions after 2.7 h at the latest. The intragastric pressures after postprandial administration of the capsule were at least 240 mbar whereas in three subjects under fasting conditions no significant pressures could be observed. The results of the in vitro investigations showed that the conventionally used dissolution test devices are not able to exert biorelevant stresses on a telemetric capsule. Maximum pressures of 14 mbar were observed in the reciprocating cylinder apparatus, but could be attributed to the hydrostatic pressure during immersion. In contrast, our novel in vitro dissolution tools enabled the simulation of complete pressure profiles as observed in vivo. The release studies of the gastroretentive drugs Glumetza® 1000 and Madopar® HBS under biorelevant conditions revealed the extreme pressure sensitivity of these systems. Based on the in vivo data, we defined three realistic pressure profiles and applied them during the in vitro testing. Early, slight stresses on Madopar® HBS during the release tests already led to the complete drug release. The drug release from Glumetza® 1000 seemed to depend on the swelling of the dosage from. However, at latest the simulated stronger pressures after 6 h led to complete drug release from this system. On the basis of these results, it is doubtful that the gastroretentive systems currently available will remain intact in the stomach for a longer period of time and release their active ingredient in a controlled manner. In addition, the developed test methods can be used to improve the development of novel gastroretentive systems.

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Metadaten
Author: Felix Schneider
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-23449
Title Additional (English):Characterization of gastric parameters and their influence on the release behavior from gastroretentive dosage forms
Referee:Prof. Dr. Werner Weitschies, Prof. Dr. Peter Langguth
Advisor:Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2018/10/15
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2018/09/21
Release Date:2018/10/15
Tag:Biorelevante Wirkstofffreisetzung, Gastroretentive Arzneiform, In vitro-Freisetzungsmodell, Magenmotilität
biorelevant dissolution, gastroretentive dosage form, motility, stomach
GND Keyword:Biopharmazie, Feste Arzneiform, In vitro, In vivo, Magen, Pharmazeutische Technologie, Wirkstofffreisetzung
Pagenumber:93
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit