Open Access

Katrina Ehricke

• Diese Arbeit befasst sich mit dem Einfluss des Transkriptionsfaktors ChREBP und eines Diabetes mellitus auf die hepatische Tumorgenese sowie das Wachstum und die Glykogenspeicherung der Hepatozyten. Im speziellen sollte untersucht werden, inwieweit sich die in den Kurzzeitversuchen beobachteten Glykogenspeicherherde nach drei Monaten Versuchszeitraum weiterentwickeln. ChREBP beeinflusst als Transkriptionsfaktor maßgeblich den Zucker- und Fettstoffwechsel, indem es unter anderem die Lipogenese, Glykolyse und den Pentosephosphatweg aktiviert und die Glukoneogenese hemmt. Zudem ist ChREBP an der Tumorentstehung in verschiedenen Geweben z.B. der Leber, des Kolons und der Brust beteiligt, indem es unter anderem den zellulären Metabolismus in Richtung einer starken Proliferation und einer erhöhten Glykolyse, Laktatbildung und Aktivierung des Pentosephosphatwegs verändert. Mäusen mit einem durch Streptozotocin induzierten Diabetes wurden je 200 isolierte, isologe Pankreasinseln intraportal transplantiert. Somit entstand in den Empfängertieren lokal in der Leber sowohl eine Hyperglykämie als auch eine Hyperinsulinämie im Sinne eines Typ 2 Diabetes. Der Einfluss von ChREBP auf die Leber wurde durch den Einsatz eines Knockout-Stammes untersucht. Nach drei Monaten wurden die Tiere nach einer Perfusion getötet und Paraffinschnittpräparate der Lebern angefertigt und hinsichtlich ihrer Proliferationsaktivität, Glykogenspeicherung und Herd- bzw. Tumorentstehung histologisch ausgewertet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein deutlich geringeres Auftreten von Glykogenspeicherherden nach drei Monaten Versuchsdauer im Vergleich zu den Kurzzeitversuchen nach einer und vierWochen. Auch sind nach drei Monaten noch keine manifesten Leberzelltumoren entstanden. Es gab keinen Unterschied in der Herdfrequenz zwischen den beiden Genotypen. Weiterhin wurde der Einfluss von ChREBP auf die Proliferationsaktivität der Hepatozyten untersucht. In der nicht diabetischen, transplantierten Gruppe zeigten die ChREBPKnockout- Tiere eine stärkere und bei den diabetischen nicht transplantierten Mäusen eine geringere Proliferationsaktivität als die Wildtyp-Tiere. Die Hepatozyten der diabetischen Knockout-Tiere speicherten weniger und die der nicht diabetischen mehr Glykogen als ihre Vertreter aus der Wildtyp-Gruppe. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass ChREBP zu einer veränderten Glykogenspeicherung der Hepatozyten führt. Sein Einfluss zeigt sich bei der diabetischen Stoffwechsellage durch eine Steigerung und bei der nicht diabetischen durch eine Verminderung dieser. Auch die Proliferationsaktivität der Hepatozyten wird von ChREBP beeinflusst, indem es sie beim Vorliegen eines Diabetes mellitus steigert. Da sich auch aus den vorhandenen klarzelligen Herden keine Tumoren entwickelt haben scheint die Tumorentstehung bei der Maus bei beiden Genotypen länger als drei Monate zu dauern.