Open Access

Agnieszka Anna Smolinska

• Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), due to its genomic heterogeneity and lack of development of effective therapies, will become the second leading cause of cancer-related death within 10 years. Therefore, identifying novel targets that can predict response to specific treatments is a key goal to personalize pancreatic cancer therapy and improve survival. Given that the occurrence of oncogenic KRAS mutations is a characteristic event in PDAC leading to genome instability, a better understanding of the role of DNA repair mechanisms in this process is desirable. The aim of our study was to investigate the role of the error-prone DNA double strand breaks (DSBs) repair pathway, alt-EJ in the presence of KRAS G12D mutation in pancreatic cancer formation. Our findings showed that oncogenic KRAS contributes to the activation of the alt-EJ mechanism by increasing the expression of Polθ, Lig3 and Mre11, key components of alt-EJ in both mouse and human PDAC models. In addition, we demonstrated that alt-EJ has increased activity in DNA DSBs repair pathway in a mouse and human model of PDAC bearing KRAS G12D mutation. We further focused on estimating the impact of alt-EJ inactivation by polymerase theta (Polθ) deletion on pancreatic cancer development and survival in genetically engineered mouse models (GEMMs). Here, we described that although deficiency of Polθ resulted in delayed cancer progression and prolonged survival of experimental mice, it can lead to full-blown PDAC. Our study showed that disabling one component of the alt-EJ may be insufficient to fully suppress pancreatic cancer progression and a complete understanding of all alt-EJ factors and their involvement in DSB repair and oncogenesis is required.
• Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) wird aufgrund seiner genomischen Heterogenität und fehlender Entwicklung effektiver Therapien innerhalb von 10 Jahren zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache werden. Daher ist die Identifizierung neuer Zielmoleküle, die das Ansprechen auf bestimmte Therapien vorhersagen können, ein wesentliches Ziel, um die Behandlung des Pankreaskarzinoms zu personalisieren und die Überlebenschancen zu verbessern. Da das Auftreten von onkogenen KRAS-Mutationen ein charakteristisches Ereignis beim PDAC ist, welches zu Genominstabilität führt, ist ein besseres Verständnis der Rolle der DNA-Reparaturmechanismen in diesem Prozess wünschenswert. Ziel unserer Studie war es, die Rolle des fehlerbehafteten DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) Reparaturwegs, alt-EJ, in Gegenwart einer KRAS G12D-Mutation bei der Pankreaskarzinomentstehung zu untersuchen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass onkogenes KRAS zur Aktivierung des alt-EJ-Mechanismus beiträgt, indem es die Expression von Polθ, Lig3 und Mre11, Schlüsselkomponenten von alt-EJ, sowohl in murinen als auch humanen PDAC Modellen erhöht. Zusätzlich haben wir gezeigt, dass alt-EJ eine erhöhte Aktivität im DNA DSBs Reparaturweg in einem murinen und humanen PDAC-Modell, welches eine KRAS G12D-Mutation trägt, aufweist. Weiterhin haben wir uns darauf konzentriert, die Auswirkungen einer alt EJ Inaktivierung durch Deletion der Polymerase Theta (Polθ) auf die Entwicklung von Pankreaskarzinomen und das Überleben bei genetisch veränderten Mausmodellen (GEMMs) abzuschätzen. Hier haben wir beschrieben, dass ein Fehlen der Polθ zwar das Fortschreiten des Krebses verzögert und das Überleben von Versuchsmäusen verlängert, aber dennoch zu einem voll ausgebildeten PDAC führen kann. Unsere Studie hat gezeigt, dass die Deaktivierung einer Komponente des alt-EJ möglicherweise unzureichend ist, um das Fortschreiten des Pankreaskarzinoms vollständig zu unterdrücken, und dass ein vollständiges Verständnis aller alt EJ-Faktoren und ihrer Beteiligung an der DSB-Reparatur und Onkogenese erforderlich ist.