Martin A. Feig

• Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist die häufigste idiopathische Kardiomyopathie, ein führender Grund für Herzinsuffizienz und der zweithäufigste bis häufigste Grund für Herztransplantationen. Eine Therapieoption stellt die Immunadsorption mit anschließender IgG-Resubstitution (IA/IgG) dar, auf die 2/3 der Patienten mit einer verbesserten Hämodynamik nach sechs Monaten ansprechen (Responder); 1/3 zeigt keine entsprechende klinisch signifikante Erholung (Non-Responder). Eine In-Tiefen-Charakterisierung des Plasmaproteoms dieser Patienten kann bei der Etablierung von Biomarkern bzw. Biomarkersets für die Diagnostik des Krankheitsbildes und das zukünftige Therapieansprechen auf die IA/IgG unterstützen. Das Proteom eines umfangreichen Probensets von insgesamt 104 Plasmaproben von 58 Probanden (50 DCM-Patienten und 8 Kontrollprobanden) wurde per LC-MS/MS untersucht. Anhand des Plasmaproteoms konnten starke Assoziationen zwischen der DCM und den Mengen von Proteinen der Gerinnungskaskade, des Lipoproteinmetabolismus sowie der Akute-Phase-Reaktion, der Proteolyse und der extrazellulären Matrixorganisation gezeigt werden. Diese Ergebnisse ließen sich gut in die vorhandene Literatur einordnen und passen insgesamt einerseits zu einer großen Vielzahl von Proteom-Studien zu Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, andererseits zu Veröffentlichungen zu DCM-Patienten außerhalb des Feldes der Proteomforschung. Humane Plasmaproteomstudien zu DCM-Patienten gibt es bisher kaum; diese Arbeit stellt dahingehend einen großen Zugewinn in der Charakterisierung dieses Krankheitsbildes dar. Es gab eine Vielzahl von Proteinen, deren veränderte Abundanzen oxidativen Stress bei DCM-Patienten anzeigten. Die verminderte Abundanz von PON1 in DCM-Patienten wurde in dieser Arbeit erstmalig gefunden und nachfolgend durch eine unabhängige MRM-Messung bestätigt. Auch per ELISA konnte die erniedrigte PON1-Konzentration gegenüber (i) Kontrollprobanden und (ii) Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) bewiesen werden. Auf Grund dieser Arbeit kann die Kompensationsfähigkeit des oxidativen Stresses und das bereits fortgeschrittene Krankheitsgeschehen als partiell für die Therapie-Response verantwortlich vermutet werden. Die verschiedene Abundanz der Proteine ApoA-II, ApoM, CysC und LysC wurde per MRM ebenfalls verifiziert. Singuläre Biomarker für DCM oder die Prädiktion des IA/IgG-Erfolgs wurden nicht identifiziert. Jedoch wurden Kandidatensets für Plasmaproteomsignaturen für die DCM-Diagnostik und die Therapieprädiktion beschrieben. Eine Prädiktion des Therapieerfolges war aus undepletiertem Plasma mit 10 Proteinen möglich; aus depletiertem Plasma nur in einem Multi-OMICs-Ansatz in Kombination mit Transkriptomdaten. Eine Validierung in einem unabhängigen Testset wurde nicht durchgeführt. Die Universität Greifswald hat als Standort mit zahlreichen Proben in Biobanken mit gut charakterisierten Probanden- und Patientenkollektiven ein großes Potential für die Identifikation und Validierung von Biomarkern. Zahlreiche Plasmaproteomstudien zeigen eine Vielzahl potentieller Biomarkerkandidaten, kommen jedoch über dieses Stadium nicht hinaus. Wenn es jedoch gelänge, all die potentiellen Listen von Biomarkerkandidaten zusammenzustellen, die vielversprechendsten Kandidaten zu selektieren und dann für diese spezifische Tests, z. B. MRM oder ELISA, auf die Proben der teils über 25 Jahre gut charakterisierten Phänotypen von Probanden der Studien SHIP, GANI_MED, SHIP-TREND und mittlerweile SHIP-NEXT anzuwenden, könnten die Universitätsmedizin Greifswald und die Universität Greifswald einen sehr großen Beitrag in der erfolgreichen vollständigen Biomarkeretablierung leisten. Für die Analyse von Herzinsuffizienzmarkern wurden beispielsweise bereits Patientenkollektive der SHIP-Studien in Meta-Analysen mit anderen Kohorten vereint.