Linus Großmann

• Die Entwicklung von Darreichungsformen stellt eine Kernaufgabe der pharmazeutischen Technologie dar. Im besten Fall folgt sie aktuellen Erkenntnissen aus diversen medizinischen und technischen Bereichen, um mit immer fortschrittlicheren Methoden für eine gezieltere, sicherere und spezifisch auf den Patienten und den Applikationsort abgestimmte Arzneimitteltherapie zu sorgen. Dies führt dazu, dass dem pharmazeutischen Technologen ein stetig wachsendes Repertoire an Herstellungsprozessen und Untersuchungsmethoden zur Verfügung steht, aus dem auch durch anschließende Weiterentwicklung, innovative Darreichungsformen und Hilfsmittel entwickelt werden können. Der 3D-Druck stellt eine dieser Technologien dar und erlaubte im ersten Teil dieser Arbeit die Herstellung flexibler und faltbarer Darreichungsformen aus verschiedenen thermoplastischen Polyurethanen. Das manuelle Falten der unterschiedlichen Geometrien in eine Gelatinekapsel erlaubte eine Reduktion der äußeren Dimensionen und damit funktionell grundsätzlich eine orale Applikation. Die Kombination der flexiblen und gefalteten Objekte mit einer Kapsel führte zu einem hybridem Formgedächtnissystem, welches sich durch den Erhalt der komprimierten (Sekundär-) Struktur bis zum Lösen der Kapselhülle auszeichnete. Die durchlaufenen Formveränderungen konnten mit einer dafür entwickelten Testapparatur beobachtet und quantifiziert werden, um material- und formabhängige Einflüsse auf das Ausfaltungsverhalten untersuchen zu können. Die hier getesteten Formen Kleeblatt, Feder, Wafer, Ring und Fenster hatten einen Einfluss auf die Expansionszeit und die Dimensionswiederherstellung, also dem Grad des Wiedererreichens der ursprünglich 3D-gedruckten Form nach Faltung. Wiedererwarten hatte die Shore-Härte der verwendeten thermoplastischen Polyurethane einen nur geringen Einfluss auf diese Werte. Vielmehr schien eine höhere Wandstärke der Objekte für eine erhöhte Steifigkeit zu sorgen, die für ein schnelles Verlassen der Kapseln und eine vollständigere Expansion sorgte. Der flexible Charakter dieser Darreichungsformen könnte neben der möglichen Expansion auf Dimensionen größer als der geöffnete Pylorus, einen neuen mechanistischen Ansatz zum Erreichen von Gastroretention darstellen, welcher auf Beobachtungen aus Untersuchungen mit einem simulierten Antrum basiert. Hierfür müssen jedoch gerade hinsichtlich der Materialauswahl und der zwingend notwendigen Magenentleerung weitere Untersuchungen angestellt werden. Eine im zweiten Teil dieser Arbeit entwickelte Spinnapparatur zur Herstellung pharmazeutischer Fäden und Garne stellte eine weitere Möglichkeit dar, flexible und elastische Darreichungsformen oder Komponenten dieser zu entwickeln. Dazu wurde ein dreiteiliges System aus Schmelzextruder, Verstreckeinheit und eigentlicher Spinnapparatur zur Herstellung eines aus Polyvinylalkohol und Glycerol als Weichmacher bestehenden multifilen Garns verwendet. Eine eigens entwickelte 90° - Umlenkung mit Lochplatte aus Edelstahl erlaubte die Extrusion der aufgeschmolzenen Pulvermischung Richtung Verstreckeinheit, die die haarartigen Filamente durch Verstreckung weiter verfeinerte. Die ebenfalls mit 3D-gedruckten Komponenten designte Spinnapparatur folgte in ihrem Prinzip einem typischen Spinnrad und verspann die Einzelfäden zu einem Garn. Durch die hygroskopischen Eigenschaften des Polyvinylalkohols und Glycerols hatten Lagerbedingungen und Lagerungszeit einen Einfluss auf die physikalischen Eigenschaften des Garns. Erhöhte Feuchtigkeit führte zu sinkender Reißkraft und höher werdender Verstreckungstendenz. Eine Lagerung über ein Jahr bei niedriger Luftfeuchtigkeit führte sogar zu einer Erhöhung der Reißkraft, bei haptisch bleibender Flexibilität des Garns. Mit der Durchführung einer dreiarmigen MRT-Studie konnte schließlich auch ein Beitrag zur Gewinnung wichtiger biopharmazeutischer Erkenntnisse geleistet werden, die für das Verständnis von Verteilungsprozessen von Substanzen im Gastrointestinaltrakt und damit auch für die Entwicklung zukünftiger Darreichungsformen relevant sind. Durch Zusatz von Mangan(II)-gluconat als Marker und hydrophiler, jedoch schlecht absorbierbarer Modellsubstanz zu Trinkwasser, konnte der Verlauf der oral eingenommenen Lösung durch den Gastrointestinaltrakt mittels T1-gewichteter MRT-Sequenzen beobachtet werden. Dies erlaubte eine Differenzierung zwischen oral eingenommener Lösung und im Körper vorhandener sekretierter Flüssigkeit. Sowohl nüchtern als auch nach Einnahme einer niedrig- und hochkalorischen Testmahlzeit erfolgte die Magenentleerung und Verteilung der Mangan(II)-Ionen in ähnlicher Weise. Eine Verteilung im Dünndarm war meist bereits nach 30 Minuten abgeschlossen. Diese Ergebnisse lassen annehmen, dass die in der Literatur bereits bekannte Magenstrasse im Dünndarm fortgesetzt wird (Darmstrasse) und Flüssigkeiten am Nahrungsbrei vorbeifließen, bis sie durch die hohe Absorptionskraft und große Oberfläche des Dünndarms aufgenommen werden. Konsekutive Dünndarmpassagezeiten durch die verschiedenen Abschnitte des Dünndarms von mehreren Stunden, wie sie bei in silico-Modellen üblicherweise angenommen werden, lassen sich anhand dieser Daten nicht bestätigen. Möglicherweise ist unter anderem ein beschleunigter intestinaler Transport gelöster Substanzen im postprandialen Zustand eine Ursache, für die insbesondere bei Arzneistoffen mit Resorptionsfenstern im oberen Dünndarm beobachteten, verringerten Bioverfügbarkeiten bei Einnahme zusammen mit Nahrung (negative Food-Effekte).
• The development of dosage forms is a core task of pharmaceutical technology. At best, it follows the latest findings from various medical and technical fields in order to use ever more advanced methods to ensure a more targeted, safer drug therapy that is specifically tailored to the patient and the application site. As a result, pharmaceutical technologists have a constantly growing repertoire of manufacturing processes and research methods at their disposal, from which innovative dosage forms and aids can be developed through subsequent further development. 3D printing is one of these technologies and, in the first part of this work, enabled the production of flexible and foldable dosage forms from various thermoplastic polyurethanes. The manual folding of the different geometries into a gelatine capsule made it possible to reduce the outer dimensions and thus functionally enable oral application. The combination of the flexible and folded objects with a capsule led to a hybrid shape memory system, which was characterised by the preservation of the compressed (secondary) structure until the capsule shell was released. The shape changes undergone could be observed and quantified using a test apparatus developed for this purpose in order to investigate material- and shape-dependent influences on the unfolding behaviour. The shapes tested here - cloverleaf, spring, wafer, ring and window - had an influence on the expansion time and dimensional recovery, i.e. the degree to which the original 3D-printed shape was achieved again after folding. As expected, the Shore hardness of the thermoplastic polyurethanes used had only a minor influence on these values. Instead, a higher wall thickness of the objects appeared to provide increased rigidity, which ensured rapid exit from the capsules and more complete expansion. In addition to the possible expansion to dimensions larger than the open pylorus, the flexible character of these dosage forms could represent a new mechanistic approach to achieving gastroretention, which is based on observations from studies with a simulated antrum. However, further investigations are required, particularly with regard to the choice of material and the mandatory gastric emptying. A spinning apparatus developed in the second part of this thesis for the production of pharmaceutical threads and yarns represents a further possibility for developing flexible and elastic dosage forms or components thereof. A three-part system comprising a melt extruder, stretching unit and actual spinning apparatus was used to produce a multifilament yarn consisting of polyvinyl alcohol and glycerol as a plasticiser. A specially developed 90° deflection with a stainless steel perforated plate allowed the molten powder mixture to be extruded towards the stretching unit, which further refined the hair-like filaments by stretching them. The spinning apparatus, also designed with 3D-printed components, was based on the principle of a typical spinning wheel and spun the individual threads into a yarn. Due to the hygroscopic properties of polyvinyl alcohol and glycerol, storage conditions and storage time had an influence on the physical properties of the yarn. Increased humidity led to a decrease in tensile strength and an increased tendency to stretch. Storage for over a year at low humidity even led to an increase in tensile strength, while the yarn remained flexible to the touch. By conducting a three-arm MRI study, it was also possible to contribute to the acquisition of important biopharmaceutical findings that are relevant for understanding the distribution processes of substances in the gastrointestinal tract and thus also for the development of future dosage forms. By adding manganese(II) gluconate as a marker and hydrophilic but poorly absorbable model substance to drinking water, the course of the orally ingested solution through the gastrointestinal tract could be observed using T1-weighted MRI sequences. This made it possible to differentiate between orally ingested solution and secreted fluid present in the body. Gastric emptying and distribution of manganese(II) ions occurred in a similar manner both on an empty stomach and after ingestion of a low- and high-calorie test meal. Distribution in the small intestine was usually completed after 30 minutes. These results suggest that the stomach road already known in the literature is continued in the small intestine (small intestinal road) and liquids flow past the food pulp until they are absorbed by the high absorption force and large surface area of the small intestine. Consecutive small intestinal passage times of several hours through the various sections of the small intestine, as is usually assumed for in silico models, cannot be confirmed on the basis of these data. One possible cause of the reduced bioavailability of drugs with absorption windows in the upper small intestine when taken together with food (negative food effects) may be the accelerated intestinal transport of dissolved substances in the postprandial state.