Vanessa Domsta

• Innerhalb der individualisierten Medizin steht zunehmend der einzelne Patient mit seinen spezifischen Voraussetzungen und Bedürfnissen im Fokus der Arzneimitteltherapie. Die Verwendung von 3D-Drucktechnologien bietet ein hohes Potenzial für die individualisierte Herstellung von Arzneiformen, die spezifisch auf die Bedürfnisse des jeweiligen Patienten zugeschnitten sind. Aufgrund der hohen Flexibilität hinsichtlich der Anpassung von Form und Größe der gedruckten Arzneiformen sowie der damit verbundenen Dosis oder des Freisetzungsverhaltens eröffnet der 3D-Druck neue vielversprechende Möglichkeiten diesen individuellen Anforderungen zu begegnen. Das Ziel dieser Arbeit war die Eignung des 3D-Drucks für die Herstellung von individualisierten wirkstoffbeladenen Arzneiformen im nicht-oralen Applikationsbereich zu untersuchen und relevante Einflussfaktoren zu identifizieren. Hierzu wurden reproduzierbare Herstellungsprozesse unter der Verwendung von zwei extrusionsbasierten 3D-Drucktechnologien (FDM, Fused Deposition Modeling und SSE, Semi-Solid Extrusion) für die Herstellung von Sinus-Implantaten und Suppositorien entwickelt und optimiert. Während bei der Herstellung von Suppositorien primär die Form und Größe mittels des 3D-Drucks angepasst werden können, erfordert die Entwicklung von Sinus-Implantaten aufgrund der hohen anatomischen Variabilität eine exakte Anpassung der Implantatform an die komplexe patientenindividuelle Anatomie. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit stellt die Untersuchung des Einflusses der individualisierten Form auf das Freisetzungsverhalten im Zusammenhang mit den entwickelten Sinus-Implantaten dar. Anhand von Modell-Implantaten mit vereinfachter Geometrie wurden die zugrundeliegenden mathematischen Zusammenhänge ermittelt und die Möglichkeit zur Vorhersage des Freisetzungsverhaltens von patientenindividuell geformten Implantaten untersucht. Die hierbei erlangten Erkenntnisse könnten aus regulatorischer Sicht vielversprechend sein, um zukünftig umfangreiche und zerstörerische In vitro-Untersuchungen an der spezifischen Implantatform zu umgehen und somit den Aspekt der Einzelanfertigung im Rahmen der individuellen Herstellung zu stärken. Des Weiteren wurden wesentliche Einflussfaktoren auf die Wirkstoffstabilität während des Prozesses der Schmelzextrusion zur Herstellung wirkstoffbeladener Polymerfilamente als Ausgangsmaterial für den 3D-Druck sowie während des 3D-Druckprozesses selbst am Beispiel des antiinflammatorischen Wirkstoffs Dexamethason untersucht. Hierbei konnte neben dem maßgeblichen Einfluss der verwendeten Prozesstemperaturen ebenfalls der Einfluss der Polymerauswahl auf die Wirkstoffstabilität demonstriert werden, was die Relevanz von Stabilitätsuntersuchungen für den spezifischen Prozess unabhängig von den Ergebnissen thermogravimetrischer Analysen unterstreicht. Insgesamt verdeutlicht die vorliegende Arbeit die Eignung des 3D-Druckverfahrens insbesondere für die fokussierten Applikationsformen der Sinus-Implantate sowie der Suppositorien, wobei sich die erlangten Erkenntnisse hinsichtlich der Herstellung, Individualisierung und erzielbarer Eigenschaften zusätzlich auf weitere Applikationsorte übertragen lassen. Insgesamt stellt der 3D-Druck ein gut geeignetes Verfahren für die reproduzierbare Herstellung von Arzneiformen dar, das insbesondere aufgrund des hohen Freiheitsgrades an realisierbaren Formen entscheidende Vorteile für verschiedene Darreichungsformen bietet, die einen ausgeprägten Individualisierungsgrad benötigen.
• In the context of individualized medicine, the focus of drug therapy is increasingly on the individual patient with their specific requirements and needs. The use of 3D printing technologies offers great potential for the individualized manufacturing of dosage forms that are specifically tailored to the needs of each patient. Due to the high degree of flexibility in terms of adapting the shape and size of the printed dosage forms and subsequent the dose or behavior in drug release, 3D printing provides promising new possibilities to meet these individual requirements. The aim of this work was to investigate the suitability of 3D printing for the manufacturing of individualized drug-loaded dosage forms in the non-oral application area and to identify relevant influencing factors. For this purpose, reproducible manufacturing processes were developed and optimized using two extrusion-based 3D printing technologies (FDM, Fused Deposition Modeling and SSE, Semi-Solid Extrusion) for the manufacturing of sinus implants and suppositories. Whereas the shape and size of suppositories can be primarily adapted using 3D printing, the development of sinus implants requires precise adaptation of the implant shape to the complex patient-specific anatomy due to the high anatomical variability. One main aspect of this work is the investigation of the influence of the individualized shape on the release behavior in context of the developed sinus implants. Using model implants with simplified geometry, the corresponding mathematical relationships were determined and the possibility of prediction for the release behavior of patient-specific shaped implants was studied. From a regulatory perspective, the findings could be promising to avoid extensive and destructive in vitro tests on the specific shaped implants in the future and thus strengthen the aspect of single-unit fabrication in the context of individual manufacturing. Furthermore, the main factors influencing drug stability during the melt extrusion process for the manufacturing of drug-loaded polymer filaments as a feedstock for 3D printing and during the 3D printing process itself were investigated on the example of the anti-inflammatory drug dexamethasone. Besides the substantial influence of the applied process temperatures, the influence of the polymer selection on the drug stability could be demonstrated, which highlights the relevance of stability studies for the specific process independent of the results of thermogravimetric analyses. This work demonstrates the suitability of the 3D printing process in particular for the focused application forms of sinus implants and suppositories, whereby the findings with regard to manufacturing, individualization and feasible characteristics can also be transferred to further application sites. Overall, 3D printing is a well suited process for the reproducible manufacturing of dosage forms, which offers substantial advantages for various dosage forms that require a high degree of individualization, in particular due to the high degree in freedom of realizable shapes.