Linus Baldur Gohlke

• Die Behandlung des NSCLCs mit aktivierenden Mutationen des EGFRs hat sich durch zahlreiche Therapieinnovationen der letzten Jahre erheblich verbessert. Doch auch vom aktuellen Therapiestandard Osimertinib profitieren Patienten aufgrund von Resistenzentwicklungen, deren genauer Mechanismus häufig nicht bekannt ist, nur für eine begrenzte Zeit. Die EMT als generationsübergreifender Resistenzmechanismus gewinnt mit der Entwicklung neuer EGFR-TKIs zusätzlich an Relevanz und hat zudem aufgrund ihres Einflusses auf die Metastasierung von Tumorzellen eine herausragende Bedeutung. Die Identifizierung zentraler Faktoren der Resistenz-induzierten EMT stellt eine Grundvoraussetzung für die Entwicklung neuer Diagnose- und Therapiemöglichkeiten dar. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Resistenz-induzierte EMT in mehreren HCC4006-Resistenzmodellen zu untersuchen, die Entwicklung der EMT unter Osimertinib zu charakterisieren und potenzielle Therapieoptionen zu prüfen. Durch die Charakterisierung der resistenten Zelllinien konnten zunächst zentrale EMT-Marker, -TFs sowie -regulierende miRNAs identifiziert werden. Zudem wurde durch die Sequenzierung vesikulärer miRNA ZEB1 als primäres EMT-regulierendes miRNA-Target bestimmt. Die Entwicklung der Resistenz-induzierten EMT wurde durch die Analyse relevanter Marker, TFs sowie miRNAs bei stufenweiser Adaptation mit Osimertinib untersucht. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine temporäre Adaptationspause zu einer Reversion der EMT, insbesondere auf der regulatorischen Ebene der EMT-assoziierten miRNAs, führte. Als potenzielle Therapieoptionen wurden Catenin-beta 1- sowie AXL-Inhibitoren als potenzielle EMT-Initiatoren untersucht. Des Weiteren wurde der Einfluss des CIP2A- und Proteasom-Inhibitors Bortezomib auf die Erlotinib-resistenten HCC-Zellen analysiert.