Janik Riese

• Die Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung mit hoher Inzidenz und trotz verbesserter therapeutischer Optionen noch hoher Mortalität [17]. Die Sepsis-assoziierten Organ- dysfunktionen entstehen durch eine dysregulierte Immunantwort sowie Gerinnungs- anomalien, welche häufig im letalen Multiorganversagen enden [139, 145]. Ein weiterführendes Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie könnte die Entwicklung neuer Therapieoptionen begünstigen. Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein Metabolit des Lysophospholipid-Stoffwechsels, der eng mit der Sepsis assoziiert ist. Mit zunehmendem Schweregrad fallen die S1P-Konzentrationen im Blut deutlich ab. Neben zahlreichen intrazellulären Funktionen entfaltet es seine extrazelluläre Wirkung durch Bindung an verschiedene G-Protein gekoppelte S1P-Rezeptoren. Bisher ist die Funktion von S1P während der Sepsis nicht ausreichend geklärt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des Sphingosin-1-phosphat Rezeptors Typ 4 (S1PR4) während der peritonealen Sepsis und darüber hinaus anhand eines spezifischen, homozygot-defizienten s1pr4–/– Mausstamms untersucht. Bisher unveröffentlichte Ergebnisse hatten einen Überlebensnachteil von S1PR4-defizienten Tieren nach Induktion der Sepsis belegt. Die vorliegende Arbeit identifizierte Thrombozyten sowie spezifische B- Zellpopulationen als potenzielle Mediatoren dieser erhöhten Sterblichkeit. S1PR4-defiziente Thrombozyten wiesen in verschiedenen Versuchen eine verstärkte Aktivierung mit aberranter Thrombusbildung auf. Demgegenüber zeichneten sich S1PR4-defiziente B-Zellen durch ein verändertes Migrationsverhalten aus. Auf Basis der vorliegenden Daten liegt die Vermutung nahe, dass diese Einschränkung des peritonealen Traffickings zur Reduktion von protektiven IRA B-Zellen führte. Der Mangel dieser Effektorpopulation könnte im Folgenden die Sepsis- assoziierte Hyperinflammation aggraviert haben. Zusätzlich war auch die Ausbildung der humoralen Immunantwort des angeborenen Arms des Immunsystems modifiziert. Eine elegante, aus den Daten der vorliegenden Arbeit hervorgehende, Hypothese ist, dass das Zusammenspiel aus verstärkter Entzündungsreaktion gemeinsam mit der thrombozytären Überaktivität die Übersterblichkeit der S1PR4-defizienten Tiere im Sepsis-Modell erklären könnte. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit implizieren eine Rolle des Sphingosin-1-phosphat Rezeptors Typ 4 in der Pathophysiologie der Sepsis. Kürzlich entwickelte spezifische Agonisten könnten therapeutisches Potenzial besitzen. Weiterführende Untersuchungen an zellspezifischen knock-out Modellen und unter Nutzung von spezifischen Agonisten sind notwendig, um die klinische Anwendbarkeit besser einschätzen zu können.