Julia Berner

• Krebserkrankungen sind nach Herzerkrankungen die zweithäufigste Todesursache weltweit. Rund 10 Millionen Menschen sterben pro Jahr an Krebserkrankungen und jährlich kommen etwa 19.3 Millionen Krebs-Neuerkrankungen hinzu, wobei die Zahlen weiterhin ansteigen. Trotz innovativer Fortschritte in den Bereichen der diagnostischen Methoden und Kombinationstherapieverfahren hat sich die 5-Jahres-Überlebensrate in den letzten 15 Jahren für einige Tumorentitäten nur unzureichend verbessert. Die hauptsächliche Ursache dafür ist die Entstehung von therapieresistenten Tumoren, die neben dem Therapieversagen zu einem Wiederauftreten des Krebses führen können. Um die Überlebensrate der Patienten zu erhöhen, ist es somit unumgänglich effizientere Therapieansätze zu entwickeln oder bestehende zu optimieren. Physikalisches Gasplasma ist ein medizinisches Tool mit versatilen Eigenschaften und weist unter anderem ein antitumorales Potential auf. Dieses beruht auf der Freisetzung vielfältiger reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS; Reactive Oxygen Species/Reactive Nitrogen Species) und kann eine Tumorzersetzung durch Induktion von oxidativem Stress initiieren. Durch eine Teil-Ionisation eines Gases mittels Energiezufuhr in Form von starken elektrischen Feldern werden frei bewegliche Elektronen, ionisierte Atome sowie reaktive Spezies generiert, die unterschiedliche biologische Effekte vermitteln können. Neben einer Vielzahl von in vitro und in vivo Untersuchungen suggerieren auch einige klinische Fallstudien tumorinhibierende Effekte von Gasplasmaapplikationen in Krebspatienten. Allerdings konnte lediglich bei einem Teil der Patienten eine Reduktion der Tumorlast erzielt werden. Ein anderer Teil wiederum zeigte nach einer anfänglich sichtbaren Gasplasma-vermittelten Tumorverringerung im Laufe der Zeit ein verstärktes Tumorwachstum (Therapie-Resistenz). Ziel der vorliegenden Arbeit war es 1) Möglichkeiten zur Optimierung der Behandlungseffizienz von medizinischem Gasplasma zu erforschen und 2) potentielle Wege zur Überwindung entstandener Gasplasma-Behandlungsresistenzen in Tumorzellen zu identifizieren. Die Implementation von 3D-gedruckten Gasplasma-Aufsätzen war dabei ein innovativer Ansatz zur Modulation der Gasplasmaeffekte. Nach Testung von zwei neuartigen Aufsätze zur dynamischen Druckreduktion des Gasplasmas konnte abhängig von der Gasflussstärke und des verwendeten Adapters eine gesteigerte Tumorinhibierung verzeichnet werden. Um das Potenzial der Gasplasmaanwendung in der Onkologie weiter zu explorieren und die Auftrittswahrscheinlichkeit von Resistenzen zu verringern, bietet die Kombination mit anderen Tumor-Behandlungsverfahren eine weitere Möglichkeit, die therapeutischen Effekte zu verstärken. Untersuchungen hinsichtlich eines synergistischen Wirkmechanismus einer Kombinationsbehandlung von Gasplasma mit neu synthetisierten small molecules konnten vielversprechende Ergebnisse erzielen. Sowohl in vitro als auch in ovo konnte ein erhöhter tumortoxischer Effekt beobachtet werden, welcher in einem Xenograft-Mausmodell validiert werden konnte. Durch Etablierung und Analyse Gasplasma-resistenter Tumorzellen sollten mögliche Adaptationsmechanismen entschlüsselt und neue therapeutische Ansätze zur Umgehung oder Überwindung von Resistenzen entdeckt werden. Physiologische sowie molekularbiologische Untersuchungen enthüllten, dass Gasplasma-insensitive Tumorzellen vor allem durch Aneignung Stammzell-ähnlicher Eigenschaften sowie oxidativer Adaptation dem repetitiven ROS/RNS Stress unbeschadet entkommen können. Der resistente Tumorzell-Phänotyp konnte durch Transkriptomanalysen mit einer signifikant erhöhten Expression des Interleukin-1 receptor, type 2 (IL1R2) korreliert werden. Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit herausgearbeitet werden, dass der Antitumor-Effekt der Gasplasmabehandlung sich durch ein Anpassen der Plasma-Jet-Geometrie sowie durch Kombinationsansätze mit pharmakologischen Substanzen verbessern lässt. Des Weiteren erlaubte die Entwicklung einer Gasplasma-Resistenzmodels von Hautkrebszellen ein tieferes Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen. Diese Erkenntnisse unterstützen den Ansatz das Potential der Gasplasma-Technologie-Anwendung in der Onkologie durch weitere, zukünftige Untersuchung zu erforschen.