Friederike Brokmann

• Der Ösophagus ist aufgrund seiner Physiologie und der dort herrschenden Bedingungen ein schwer zugänglicher Applikationsort für eine lokale Arzneimitteltherapie. Nichtsdestotrotz besteht für einige Krankheitsbilder wie beispielsweise eosinophile Ösophagitis (EoE) ein ansteigendes Bedürfnis für Möglichkeiten zur lokalen Pharmakotherapie. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Übersichtsartikel verfasst, der die anatomischen und physiologischen Besonderheiten dieses Applikationsortes hervorhebt und diskutiert, wie diese überwunden werden können. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich außerdem mit der Weiterentwicklung eines Modells zur Simulation der Speiseröhre unter dem Aspekt der Biorelevanz. In einer vorausgegangenen Arbeit wurde bereits der Einfluss von Peristaltik, Flussrate des Freisetzungsmediums und Neigungswinkel des Modells auf die Verweildauer eines Polymerfilms untersucht. Aufgrund der komplexen physiologischen Vorgänge im Ösophagus ist es schwierig den Einfluss dieser Parameter auf eine Arzneiform separat voneinander zu untersuchen. Auf Basis bereits durchgeführter Untersuchungen an dem etablierten EsoPeriDiss-Modell wurden zwei Testszenarien entwickelt. Der stimulierte und nicht stimulierte Modus simulieren physiologische Zustände in wachen Proband*innen tagsüber beziehungsweise entsprechend in schlafenden Proband*innen nachts. Die Untersuchungen mit einem mukoadhäsiven Polymerfilm und einer viskosen Lösung zeigen, dass die Verweilzeit beider Arzneiformen verlängert ist, im Vergleich zu einer Standardlösung. Erhöhte Stressbedingungen für die Arzneiform im stimulierten Modus, welche durch eine erhöhte Flussrate, hohen Neigungswinkel und häufige peristaltische Ereignisse gekennzeichnet sind, führen außerdem zu einer kürzeren Verweilzeit in dem EsoPeriDiss-Modell. Des Weiteren wurde eine Temperierung des gesamten Modells implementiert, wodurch nicht nur das Freisetzungsmedium, sondern auch der Applikationsort auf 37 °C beheizt werden konnte. Zur Steigerung der Biorelevanz wurden außerdem verschiedene künstliche Speichelmedien hergestellt und getestet. Es zeigte sich, dass vor allem der Zusatz eines Viskositätserhöhers zu einer Änderung der Verweilzeit eines applizierten Films beitrug. Insgesamt bildet das weiterentwickelte EsoPeriDiss-Modell die Komplexität des Ösophagus als Applikationsort gut ab und stellt eine gute Alternative zu kompendialen Testmethoden dar. Die Simulation von Peristaltik und verschiedenen Flussraten des Freisetzungsmediums bilden die physiologischen Bedingungen im Ösophagus genauer ab, als es mit Standardtestapparaturen der Arzneibücher möglich ist. Daraus ergibt sich ein Erkenntnisgewinn über ein mögliches Verhalten der Arzneiform in vivo. Zukünftige Untersuchungen mit diesem Ösophagus-Modell könnten einen Fokus auf die Abbildung von peristaltischen Dysfunktionen legen. Durch die Integration von In vivo-Daten könnte die Funktionalität von Arzneiformen wie der EsoCap in der Anwendung in erkrankten Patient*innen besser untersucht werden. Ein weiterer Teil der Arbeit befasst sich mit der Herstellung von patientenindividuellen Filmen mit innovativen Verfahren wie dem 2D-Druck. Die Herstellung von ösophageal applizierten Polymerfilmen kann neben bewährten Methoden wie dem Solvent-Casting-Verfahren auch mittels neuerer Technologien geschehen. Der 2D-Druck von Arzneiformen ist neben dem 3D-Druck eine bereits viel untersuchte Herstellungstechnik. Sie bringt vor allem in der Zubereitung von individualisierter Arzneimitteltherapie einige Vorteile mit sich. In den durchgeführten Versuchen wurde allerdings deutlich, dass die Verwendung eines herkömmlichen Tintenstrahldruckers zwar eine gute Auflösung von gedruckten Formen auf Placebo-Filmen hervorbringt, eine Gehalteinstellung mittels der genutzten Software allerdings nicht ohne weiteres möglich ist. Untersuchungen mit hochkonzentrierten Koffeinlösungen zeigten, dass es durch ein Verdunsten der leicht flüchtigen Bestandteile der wirkstoffhaltigen Tinte zu einer Verstopfung der Druckkopfdüsen kommt. Durch diese Problematik wird im Vergleich zur offizinellen Herstellung von Kapseln eine geringere Präzision und Richtigkeit des Gehalts erreicht. Die durchgeführten Versuche zeigen die zum aktuellen Zeitpunkt bestehenden Limitationen dieser Technologie. Es bedarf weiterer Forschung im Bereich der Entwicklung von wirkstoffhaltigen Tinten, Implementierung von Überwachungssystemen zur Qualitätskontrolle und Nutzung der Systeme unter GMP-Bedingungen. Insbesondere für die Herstellung von Arzneiformen mit empfindlichen aktiven Substanzen wie beispielsweise Proteine oder Nukleinsäuren, könnte der 2D-Druck in der Zukunft eine vielversprechende Herstellungstechnologie sein.
• Due to its physiology and the conditions prevailing there, the oesophagus is a difficult site of application for local drug therapy. Nevertheless, there is an increasing need for local pharmacotherapy options for some clinical pictures such as eosinophilic esophagitis (EoE). As part of this work, a review article was written highlighting the anatomical and physiological characteristics of this application site and discussing how these can be overcome. This thesis also deals with the further development of a model for simulating the esophagus from a biorelevance perspective. In a previous study, the influence of peristalsis, flow rate of the release medium and angle of inclination of the model on the retention time of a polymer film was investigated. Due to the complex physiological processes in the oesophagus, it is difficult to investigate the influence of these parameters on a dosage form separately. Two test scenarios were developed on the basis of previous studies using the established EsoPeriDiss model. The stimulated and non-stimulated modes simulate physiological states in awake test subjects during the day and, correspondingly, in sleeping test subjects at night. The studies with a mucoadhesive polymer film and a viscous solution show that the residence time of both drug forms is prolonged compared to a standard solution. Increased stress conditions for the dosage form in stimulated mode, which are characterized by an increased flow rate, high angle of inclination and frequent peristaltic events, also lead to a shorter residence time in the EsoPeriDiss model. Furthermore, temperature control of the entire model was implemented, whereby not only the release medium but also the application site could be heated to 37 °C. Various artificial saliva media were also produced and tested to increase biorelevance. It was found that the addition of a viscosity enhancer in particular contributed to a change in the residence time of an applied film. Overall, the further developed EsoPeriDiss model reflects the complexity of the oesophagus as an application site well and represents a good alternative to compendial test methods. The simulation of peristalsis and different flow rates of the release medium reproduce the physiological conditions in the oesophagus more accurately than is possible with standard pharmacopoeial test apparatus. This results in a gain in knowledge about the possible behavior of the dosage form in vivo. Future studies with this oesophagus model could focus on mapping peristaltic dysfunctions. By integrating in vivo data, the functionality of dosage forms such as the EsoCap could be better investigated when used in diseased patients. Another part of the work deals with the production of patient-specific films using innovative methods such as 2D printing. The production of esophageally applied polymer films can be carried out using proven methods such as solvent casting as well as newer technologies. Alongside 3D printing, 2D printing of dosage forms is already a much-studied manufacturing technique. It offers a number of advantages, particularly in the preparation of individualized drug therapy. However, it became clear in the experiments that although the use of a conventional inkjet printer produces a good resolution of printed forms on placebo films, it is not easy to adjust the content using the software used. Tests with highly concentrated caffeine solutions showed that evaporation of the highly volatile components of the ink containing the active ingredient leads to clogging of the print head nozzles. This problem results in a lower precision and accuracy of the content compared to the official production of capsules. The tests carried out show the current limitations of this technology. Further research is required in the development of inks containing active ingredients, implementation of monitoring systems for quality control and use of the systems under GMP conditions. 2D printing could be a promising manufacturing technology in the future, particularly for the production of dosage forms with sensitive active substances such as proteins or nucleic acids.