Annika Katharina Reuser

• Die chronische Herzinsuffizienz (CHF) stellt eine der häufigsten Ursachen für Mortalität und Morbidität in Deutschland dar und führt mit Gesundheitskosten von knapp 7,5 Milliarden Euro pro Jahr zu einem wachsenden sozio-ökonomischen Problem. Dabei wird die CHF mit einer medikamentösen Standardtherapie nach Leitlinien der ESC behandelt, mit dem Ziel den Progress zu verlangsamen. Darüber hinaus werden Lebensstiländerungen empfohlen, wobei insbesondere körperliches Training Gegenstand intensiver Forschung ist. Tiermodell-basierte Studien konnten hierdurch eine signifikante Verbesserung der kardialen Funktion bei CHF hervorrufen. In diesen Zusammenhang wird auch der Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) gebracht: das Neurotrophin wird bei körperlicher Aktivität u.a. durch Neuronen der Skelettmuskulatur ausgeschüttet, aber auch kardial exprimiert. Es konnte nachgewiesen werden, dass ein niedriger BDNF-Serumspiegel bei CHF Patient:innen mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, wie sich körperliches Training und die Applikation von BDNF auf kardiale Parameter und auf molekulare Mechanismen bei CHF auswirken. Als Herzinsuffizienzmodell wurden αMHC-Gαq-Mäuse genutzt. Im Alter von 5 Wochen wurde die kardiale Funktion mittels Echokardiographie evaluiert (Baseline-Untersuchung) und über 7 Wochen wöchentlich verlaufskontrolliert. Entsprechend der Gruppenzugehörigkeit erhielten die Tiere über den Versuchszeitraum entweder ein Laufrad zur freiwilligen körperlichen Aktivität oder eine wöchentliche intraperitoneale BDNF-Injektion oder eine Kombination beider Interventionen. Als Kontrolle dienten unbehandelte αMHC-Gαq-Mäuse. Nach 7 Wochen wurde den Mäusen Blut, das Herz sowie Skelettmuskulatur entnommen. Mittels ELISA, Nanostring®, einer Proteom-Analyse und Western-Blot wurden Herzinsuffizienzmarker im Serum, Expressionsänderungen im linksventrikulären Myokard, Unterschiede im kardialen Proteom und in der mitochondrialen Proteinexpression der Skelettmuskeln untersucht. Unter dem Einfluss von körperlichem Training konnte echokardiographisch eine signifikant verschlechterte systolische sowie diastolische Funktion im Vergleich zur unbehandelten transgenen Kontrollgruppe festgestellt werden. Dies ging einher mit einer kardialen Expressionssteigerung von Remodeling-, Hypertrophie und Apoptose-assoziierten Gene. Im kardialen Proteom konnte darüber hinaus trotz körperlichem Training keine Änderung in der Abundanz von Proteinen der mitochondrialen Funktion festgestellt werden. Hinsichtlich des Energiemetabolismus zeigten sich hingegen Proteine der Glykolyse und der Fettsäureoxidation in ihrer Abundanz erhöht. Durch die Applikation von BDNF zusätzlich zu körperlichem Training zeigten sich die oben beschriebenen Effekte weniger stark ausgeprägt. Die alleinige Applikation von BDNF hingegen konnte keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zur transgenen Kontrollgruppe hervorrufen. Zusammenfassend lässt sich somit ein negativer Effekt von körperlichem Training auf den Krankheitsverlauf herzinsuffizienter αMHC-Gαq-Mäuse feststellen. Durch die Applikation von BDNF zusätzlich zu körperlichem Training konnten die negativen Effekte in αMHC-Gαq-Mäuse abgeschwächt werden, sodass BDNF hier möglicherweise kardioprotektive Mechanismen fördert. Über welchen Mechanismus körperliches Training zu einem Progress der Herzinsuffizienz in αMHC-Gαq-Mäuse beiträgt und inwieweit BDNF in diesen regulatorisch eingreift, muss mittels weiterer Untersuchungen geklärt werden.