Malte Höppner

• Obwohl die Aufnahme von Wirkstoffen aus dem Darm ein hochvariabler Prozess mit vielen Einflussfaktoren ist, ist die orale Arzneimittelgabe die bevorzugte Applikationsroute für Medikamente. Intestinale Metabolisierungsenzyme und Transportproteine stellen Faktoren dar, die die Absorption deutlich beeinflussen können. Obwohl bereits viel über ihre Funktion, Regulation und Lage im Darm bekannt ist, fehlen Daten über die interindividuelle Expression. Ziel dieser Arbeit war, diese im Hinblick auf die demographischen Faktoren biologisches Geschlecht, Alter und das Vorliegen der Volkskrankheit Diabetes mellitus Typ 2 hin zu charakterisieren und gegebenenfalls Schlüsse auf Implikationen für die Arzneimitteltherapie zu ziehen. Dafür wurde intraoperativ gewonnenes kryokonserviertes Jejunumgewebe verwendet und Vergleichsgruppen (Geschlecht, Alter, Typ-2-Diabetiker) anhand der zugehörigen Datenbank gebildet. Die Expression relevanter Arzneimitteltransporter und Metabolisierungsenzyme wurde auf mRNA-Ebene bestimmt, die Expression ausgewählter Arzneimitteltransporter auch auf Protein-Ebene. Der relative mRNA-Gehalt wurde mittels reverser Transkription und quantitativer PCR bestimmt. Für die Protein-Messung wurde das gesamte Gewebeprotein filterbasiert extrahiert, mittels Trypsin gespalten und anschließend die erhaltenen transporterspezifischen Peptide mittels Flüssigchromatographie und Massenspektrometrie nach etablierter Methode quantifiziert (targeted proteomics). Die Ergebnisse bewegen sich in der Größenordnung anderer Arbeiten ähnlicher Methodik. mRNA und Protein korrelierten, wie in der Literatur beschrieben, kaum. Obwohl die Untersuchung bei relativ kleiner Probenzahl der Vergleichsgruppen underpowered ist, fanden sich einige signifikante Ergebnisse zwischen den Geschlechtern sowie den Typ-2-Diabetikern und der Kontrollgruppe. Hervorzuheben ist die deutlich niedrigere mRNA-Expression des Metformin-Transporters SLC29A4 bei Diabetikern. Auf Proteinebene zeigten Typ-2-Diabetiker eine ca. 20% niedrigere Expression von PEPT1 als Nicht-Diabetiker. Frauen exprimierten P-gp ca. 20% höher. In der im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Untersuchung zeigte sich kein signifikanter Einfluss des Alters und lediglich ein limitierter Einfluss der Faktoren Geschlecht und Typ-2-Diabetes auf das Expressionsprofil der untersuchten Arzneimitteltransporter und -enzyme, vor allem auf Protein-Ebene. Eine pharmakokinetische Relevanz dieser Faktoren durch Beeinflussung der Expression von Transportproteinen und Metabolisierungsenzymen für die orale Arzneimitteltherapie bleibt somit fraglich.