S M Majedul Karim

• Diabetes, obesity and fatty liver diseases are implicated in the pathogenesis of hepatocelluar carcinoma (HCC). The incidence of metabolic diseases, such as diabetes and fatty liver diseases is on the rise due to lifestyle changes in the developing countries and the Western world. Unhealthy dietary habit can caus metabolic disturbances that increase the likelihood of chronic diseases, including diabetes, obesity and cancers. Moreover, consuming calorie dense dietary fat can contribute to the development of hepatic steatosis, which has the potential to advance to NASH, a well-known risk factor for cirrhosis and the development of HCC. However, ChREBP is a glucose sensing transcription factor that regulates glucose and lipid metabolism. But dysregulation of glucose and lipid metabolism in the liver due to upregulation of ChREBP is associated to the development of HCC. In Article no. 1, our study investigated the effects of ChREBP on prolonged high-fat diet (HFD)-induced NAFLD/NASH associated HCC development. Our findings indicate that chronic HFD feeding led to the development of obesity, steatosis and non-alcoholic stetohepatitis. HFD feeding induced the development of HCC at 48 weeks in WT mice. Prolonged consumption of a HFD increased ChREBP activity, thus promoting tumor formation in WT mice. In addition to steatosis, hepatic inflammation in WT mice significantly contributed to promote HCC development and progression. In contrast, hepatic ChREBP deletion exhibited a protective effect against HCC progression , which is likely due to low inflammation in hepatic ChREBP-deficient mice of HFD group. These results indicate that enhanced ChREBP activity aggravated lobular inflammation in the liver of WT mice, thereby contributing to hepatocarcinogenesis. Taken together, we have shown that ChREBP appears to exert an oncogenic role in HCC development in response to HFD feeding in mice. In the Artile no. 2, we have investigated hormonally induced hepatocarcinogensis in the pancreatic islet transplantation model in mice. ChREBP deletion reduced glycolysis, lipogenesis and AKT/mTOR-mediated hepatocyte proliferation, thereby impairing hepatocarcinogenesis in KO mice. Therefore, our data indicate that deletion of ChREBP also delays insulin-induced hepatocarcinogenesis. In Article no. 3, our study investigated the role of ChREBP in a chemically induced hepatocarcinogenesis in mouse model. We administered diethylnitrosamine (DEN) to induce hepatocellular adenomas and carcinomas in order to explore the oncogenic function of ChREBP in HCC development. After 36 weeks of DEN administration, HCA and HCC developed in 27% of WT animals, 18% of KO animals, and 9% of L-KO animals. The proliferative activity of L-KO hepatocytes was reduced compared to both WT and global knockout animals. In addition, metabolic pathways, such as AKT/mTOR, glycolysis and lipogenesis showed a downregulated trend in systemic knockout tumors compared to WT mice. Interestingly, we observe that hepatic deletion of ChREBP, resulting in the loss of ChREBPα, reduced tumor progression, underscoring the likely role of ChREBPα in HCC development. In contrast, global loss of ChREBP slightly delays tumor progression, suggesting a tumor-suppressive role for ChREBPβ. Therefore, ChREBP has a proto-oncogenic potential to induce HCC development, and inhibition of ChREBP activity might provide therapeutic avenue against deadly liver cancer.
• Diabetes, Fettleibigkeit und Fettlebererkrankungen sind in der Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC) beteiligt. Die Häufigkeit von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Fettlebererkrankungen nimmt aufgrund von Veränderungen im Lebensstil in den Entwicklungsländern und der westlichen Welt zu. Ungesunde Ernährungsgewohnheiten können metabolische Störungen verursachen, die die Wahrscheinlichkeit für chronische Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Fettleibigkeit und Krebs, erhöhen. Darüber hinaus kann der Verzehr von kalorienreichen Fetten zur Entwicklung einer hepatischen Steatose beitragen, die das Potenzial hat, sich zu NASH zu entwickeln, einem bekannten Risikofaktor für Leberzirrhose und die Entwicklung von HCC. ChREBP ist jedoch ein glukosesensitiver Transkriptionsfaktor, der den Glukose- und Lipidstoffwechsel reguliert. Eine Dysregulation des Glukose- und Lipidstoffwechsels in der Leber aufgrund der Hochregulation von ChREBP wird mit der Entwicklung von HCC in Verbindung gebracht. In Artikel Nr. 1 untersuchte unsere Studie die Auswirkungen von ChREBP auf die durch eine langfristige fettreiche Diät (HFD) induzierte NAFLD/NASH, die mit der Entwicklung von HCC verbunden ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine chronische HFD-Ernährung zur Entwicklung von Fettleibigkeit, Steatose und nicht-alkoholischer Steatohepatitis führte. Die HFD-Ernährung induzierte die Entwicklung von HCC nach 48 Wochen bei WT-Mäusen. Der langandauernde Verzehr einer HFD erhöhte die ChREBP-Aktivität und förderte so die Tumorbildung bei WT-Mäusen. Zusätzlich zur Steatose trug die hepatische Entzündung in WT-Mäusen signifikant zur Förderung der HCC-Entwicklung und -Progression bei. Im Gegensatz dazu zeigte die hepatische Deletion von ChREBP einen schützenden Effekt gegen die HCC-Progression, was wahrscheinlich auf die geringere Entzündung in den hepatischen ChREBP-defizienten Mäusen der HFD-Gruppe zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte ChREBP-Aktivität die lobuläre Entzündung in der Leber der WT-Mäuse verstärkte und so zur Entstehung von Leberkrebs beitrug. Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass ChREBP eine onkogene Rolle bei der Entwicklung von HCC als Reaktion auf eine HFD-Ernährung in Mäusen zu spielen scheint. In Artikel Nr. 2 haben wir die hormonell induzierte Hepatokarzinogenese im Modell der Pankreasinseln-Transplantation bei Mäusen untersucht. Die Deletion von ChREBP verringerte die Glykolyse, Lipogenese und die AKT/mTOR-vermittelte Hepatozytenproliferation, wodurch die Hepatokarzinogenese in den KO-Mäusen beeinträchtigt wurde. Daher deuten unsere Daten darauf hin, dass die Deletion von ChREBP auch die insulininduzierte Hepatokarzinogenese verzögert. In Artikel Nr. 3 untersuchte unsere Studie die Rolle von ChREBP bei einer chemisch induzierten Hepatokarzinogenese im Mausmodell. Wir verabreichten Diethylnitrosamin (DEN), um hepatozelluläre Adenome und Karzinome zu induzieren und die onkogene Funktion von ChREBP bei der Entwicklung von HCC zu untersuchen. Nach 36 Wochen DEN-Verabreichung entwickelten sich HCA und HCC bei 27 % der WT-Tiere, 18 % der KO-Tiere und 9 % der L-KO-Tiere. Die proliferative Aktivität der L-KO-Hepatozyten war im Vergleich zu sowohl WT- als auch global knockout Tieren verringert. Darüber hinaus zeigten Stoffwechselwege wie AKT/mTOR, Glykolyse und Lipogenese einen abwärts gerichteten Trend in systemischen Knockout-Tumoren im Vergleich zu WT-Mäusen. Interessanterweise beobachteten wir, dass die hepatische Deletion von ChREBP, die zum Verlust von ChREBPα führte, die Tumorprogression verringerte, was die wahrscheinliche Rolle von ChREBPα bei der HCC-Entwicklung unterstreicht. Im Gegensatz dazu verzögerte der globale Verlust von ChREBP die Tumorprogression nur leicht, was auf eine tumorrepressive Rolle von ChREBPβ hindeutet. Daher hat ChREBP ein proto-onkogenes Potenzial, die Entwicklung von HCC zu induzieren, und die Hemmung der ChREBP-Aktivität könnte einen therapeutischen Ansatz gegen den tödlichen Leberkrebs bieten.