Anna Sophie Runkel

• Hintergrund: Bei Frühgeborenen (FG) besteht ein besonderes hormonelles Milieu. Erstens produziert das Frühgeborene mindestens bis zum Erreichen der 40. GW weiterhin Fetalzonensteroide (FZS, C19-Steroide), die möglicherweise neuroprotektive Effekte haben. Zweitens besteht das Dilemma, ausreichend Glukokortikoide (C21-Steroide) bei Erkrankung zu produzieren, während gleichzeitig die Glukokortikoide für eine optimale Organreifung reguliert werden müssen. Bei Reifgeborenen (RG) findet hingegen eine schnelle Involution der Fetalzone verbunden mit dem Absinken der Konzentration von FZS statt. Fragestellung: Ziel unserer Arbeit war es, Veränderungen im Muster des Steroidmetaboloms von Früh- und Reifgeborenen zu charakterisieren, um die Assoziation von Krankheitsschwere, Gestationsalter und Zeitverlauf mit der Steroidmetabolomsignatur zu analysieren. Ein besonderer Schwerpunkt lag dabei auf dem Metabolom der Fetalzone. Zudem könnte eine Metabolomanalyse die Identifikation potenzieller Kandidaten als Biomarker für die Erkrankungsschwere und Erkrankungswahrscheinlichkeit bei Frühgeborenen erlauben. Methoden: Mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) wurden im Urin die 24h-Ausscheidungsraten von 38 Steroidmetaboliten bei 51 Frühgeborenen unter 30 GW, 42 Frühgeborenen über 30 GW sowie 39 Reifgeborenen am 3. Lebenstag bestimmt. Bei den Frühgeborenen wurden zudem noch die 24h-Ausscheidungsraten in der zweiten Lebenswoche (LW) gemessen. Anhand vorher festgelegter Parameter erfolgte eine Unterteilung der Populationen in krank oder gesund bzw. wenig beeinträchtigt. Die Metabolite wurden z-transformiert und eine Principal Components Analyse mit 7 Ebenen durchgeführt. Es wurden 3 Cluster (metabolischer Phänotyp) identifiziert. Die Schwere der Erkrankung (klinischer Phänotyp) wurde mittels SNAP-Scores quantifiziert. Ergebnisse: Die drei ermittelten Cluster zeigen in allen Gestationsaltersgruppen vergleichbare metabolische Signaturen. Dabei finden sich im ersten Cluster leichte Erhöhungen sowohl der C21- als auch der C19-Metabolite. Bei den FG unter 30 Wochen zeigt sich eine Häufung von schweren Hirnblutungen in Cluster 1 mit einer Odds Ratio für schwere IVH von 4,33 (KI 0,46-40,5; p = 0,198) für Cluster 1 vs. 2. Das zweite Cluster beinhaltet altersübergreifend die geringsten Ausscheidungsraten. Cluster 3 zeigt die insgesamt höchsten Ausscheidungsraten sowohl für C19- als auch für C21-Metabolite. Weder Cluster 2 noch Cluster 3 kann ein besonderer klinischer Phänotyp zugeordnet werden. So unterscheiden sich die Populationen der beiden Cluster primär durch den metabolischen Phänotyp. Im zeitlichen Verlauf kommt es sowohl bei den FG beider Altersgruppen zu einer starken Annährung der Cluster. Es lassen sich weder im klinischen noch im metabolischen Phänotyp Unterschiede zwischen den Clustern ausmachen. Die Analyse einzelner Biomarker erlaubt keine Aussage über die Krankheitswahrscheinlichkeit oder -schwere. Schlussfolgerung: Hinsichtlich der Ausscheidungsraten der verschiedenen Steroidmetabolite finden sich deutliche Unterschiede zwischen den Clustern. Dabei differieren die Cluster mit sinkendem Gestationsalter mehr. Dies zeigt sich auch in der klinischen Ausprägung. So gibt es bei den frühen FG einen Trend zu schweren IVH bei gleichzeitig erhöhten Ausscheidungsraten von Cortisonmetaboliten. Bei den FG über 30 GW ist der Zusammenhang von Klinik und Metabolom weniger ausgeprägt. Dies ist möglicherweise durch die geringere Schwere und Häufigkeit der Erkrankungen bedingt, die sich in den deutlich niedrigeren SNAP-Werten widerspiegeln. Insgesamt ist die Stressreaktion in Form von erhöhter Cortisolausschüttung in allen Altersklassen vergleichbar. Demnach ist anzunehmen, dass auch FG unter 30 GW bereits in der Lage sein können, adäquat auf Stress zu reagieren. Es lässt sich jedoch kein Zusammenhang zwischen dem gesamten Steroidmetabolom und der Krankheitsschwere ermitteln. Die FZS insbesondere zeigten zwar die höchsten Konzentrationen sowohl bei den unreifen Frühgeborenen als auch in einem spezifischen Cluster (Cluster 3) ohne die Häufung der schweren Hirnblutungen. Weder die ungezielte Metabolomanalyse noch die Biomarkerananlyse konnte jedoch einzelne Metabolite der Fetalzone einem spezifischen klinischen Phänotyp oder Konstellation zuordnen. Damit bietet die Untersuchung des Steroidmetaboloms von Frühgeborenen derzeit keinen klinischen Nutzen. Dennoch ist auch zukünftig noch Forschung im Bereich der Metabolomanalyse in der Neonatologie nötig mit Berücksichtigung weiterer Untersuchungszeiträume oder auch einer geschlechterspezifischen Betrachtung.