Zhugang Chu

• Hypertension, a prevalent global health issue, is primarily driven by increased peripheral vascular resistance, substantially contributing to cardiovascular morbidity and mortality. Among the molecular players, Kv7 channels, particularly Kv7.4 and Kv7.5 subtypes, are recognized as critical regulators of vascular smooth muscle cell (VSMC) membrane potential and vascular tone. This study systematically investigates the vasodilatory properties and Kv7 subtype specificity of two novel activators, KWu183 and KWu176, employing optimized ex vivo vascular models. A refined isolated perfused kidney (IPK) model and pressurized mesenteric artery system were utilized, providing robust platforms for assessing vascular reactivity under physiologically relevant conditions. To elucidate mechanisms of action, genetically modified mouse models (Kcnq4−/−, Kcnq5−/−, and Kcnq4−/−Kcnq5−/−) were combined with endothelial inhibition assays, enabling a clear delineation of endothelial-dependent and - independent pathways. The results demonstrated that both KWu183 and KWu176 induce dose-dependent vasodilation at nanomolar concentrations, effectively reducing vascular resistance. KWu183 exhibited high specificity for Kv7.5 channels, partially mediated via endothelial mechanisms, whereas KWu176 acted on both Kv7.4 and Kv7.5 subtypes, primarily through endothelial-independent pathways. The involvement of Kv7 channels in these effects was confirmed through pharmacological blockade with XE991. Furthermore, the study highlights the advantages of the optimized IPK model in replicating physiological vascular conditions, reinforcing its value in vascular research. This investigation establishes KWu183 and KWu176 as promising candidates for therapeutic development targeting Kv7 channels, offering distinct mechanistic insights and subtype selectivity. These findings contribute significantly to the understanding of vascular regulation and lay the groundwork for future clinical exploration of Kv7 modulators in hypertension and vascular disease management.
• Hypertonie, ein weit verbreitetes globales Gesundheitsproblem, wird hauptsächlich durch erhöhten peripheren Gefäßwiderstand verursacht und trägt erheblich zu kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei. Spannungsgesteuerte Kaliumkanäle der Kv7 Familie, insbesondere die Subtypen Kv7.4 und Kv7.5, sind entscheidend für die Stabilisierung des Membranpotenzials von Gefäßmuskelzellen und die Regulierung des Gefäßtonus. Diese Studie untersucht systematisch die vasodilatierenden Eigenschaften und die Kv7-Subtypspezifität von zwei neuartigen Aktivatoren, KWu183 und KWu176, unter Verwendung optimierter ex vivo Gefäßmodelle. Ein verfeinertes isoliertes perfundiertes Nierenmodell (IPK) und ein pressurisiertes Mesenterialarteriensystem wurden eingesetzt, um die Gefäßreaktivität unter physiologisch relevanten Bedingungen präzise zu bewerten. Zur Aufklärung der Wirkmechanismen wurden genetisch veränderte Mausmodelle (Kcnq4−/−, Kcnq5−/− und Kcnq4−/−Kcnq5−/−) mit Endothelinhibitionsassays kombiniert, um endothelabhängige und -unabhängige Wege klar zu unterscheiden. Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl KWu183 als auch KWu176 dosisabhängige Vasodilatation bei nanomolaren Konzentrationen induzieren und den Gefäßwiderstand effektiv reduzieren. KWu183 wies eine hohe Spezifität für Kv7.5-Kanäle auf, teilweise vermittelt durch endotheliale Mechanismen, während KWu176 sowohl auf Kv7.4- als auch Kv7.5-Subtypen wirkte, hauptsächlich über endothelunabhängige Wege. Die Beteiligung von Kv7-Kanälen an diesen Effekten wurde durch pharmakologische Blockade mit XE991 bestätigt. Darüber hinaus unterstreicht die Studie die Vorteile des optimierten IPK-Modells bei der Replikation physiologischer Gefäßbedingungen und betont dessen Wert in der Gefäßforschung. Diese Untersuchung identifiziert KWu183 und KWu176 als vielversprechende Kandidaten für die therapeutische Entwicklung, die auf Kv7-Kanäle abzielen, und bietet differenzierte mechanistische Einblicke sowie Subtypspezifität. Diese Erkenntnisse tragen wesentlich zum Verständnis der Gefäßregulation bei und bilden die Grundlage für zukünftige klinische Untersuchungen von Kv7-Modulatoren im Management von Hypertonie und Gefäßerkrankungen