Marc-Simon Kaosisochukwu Nwakor

• Bei der FTSJ1-Mutation handelt es sich um einen Gendefekt, der zu einer non- syndromischen Unterform der X-linked-Intellectual-disability (XLID) führt und damit mit einer kognitiven Entwicklungsverzögerungen einhergeht. Das Gen, welches auf dem X-Chromosom (Xp11.23) lokalisiert ist, wird somit zu den XLID relevanten Regionen gezählt (Schwartz et al., 2023). Bei Mutation kommt es zur Erkrankung und damit neben einer Intelligenzminderung mit deutlich verringertem Intelligenzquotienten (IQ) und einer verlangsamten Sprache, zu ADHS- und teilweise auch Autismus-typischen Verhaltensmustern (Unruhe, Lern-, Konzentrations- und Impulskontrollstörungen). Ebenfalls beschrieben ist ein Zusammenhang zu epileptischen Anfällen und motorischen Ticks, sowie eine Assoziation zu Ängstlichkeit, Depressionen und Störungen der visuell motorischen Funktionen. Auch äußerliche Auffälligkeiten sind dokumentiert. (El-Hattab et al., 2011; Freude et al., 2004; Froyen & Bauters et al., 2007; Hamel et al., 1999; Honda et al., 2010). Goldstandard zur Diagnosesicherung ist insbesondere der Mutationsnachweis über eine genetische Stufendiagnostik, sowie eine detaillierte Familienanamnese bei Krankheitsverdacht auf XLID (Bauters et al., 2005; Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie e.V., 2014; Lockwood et al., 2006; World Health Organization, 2022). Da das FTSJ1-Protein als 2-O-Methyltransferase agiert, und angenommen wird, dass es essenziell für die Methylierung von rRNA und tRNA ist, scheint es einen grundlegenden Einfluss auf die Proteinbiosynthese zu nehmen (Caldas et al., 2000; Hager et al., 2002; Hansen et al., 2002). Gerade weil die pathologische Signalkaskade noch nicht ausreichend entschlüsselt ist, sind bisherige Behandlungsmethoden rein symptomatisch und können nur eine limitierte Symptomkontrolle erzielen. Untersuchungen am Mausmodell (Jensen et al., 2019) boten Hinweise auf eine erhebliche Beeinträchtigung des Lernverhaltens FTSJ1-mutierter Mäuse. Da der Hippocampus, als Schlüsselareal für kognitive Lernvorgänge fungiert, erschient eine Assoziation des FTSJ1- Gendefekts zu dieser Gehirnstruktur naheliegend. Deshalb war es Ziel dieser Arbeit, strukturelle Abweichungen in hippocampalen Areale der „erkrankten“ Knockout-Tiere (KO) nachzuweisen, diese vom „gesunden“ Wildtyp (WT) abzugrenzen und sie vor dem Hintergrund einer möglicherweise modifiziert ablaufenden neuronalen Plastizität zu werten. Es gelang, über immunfluoreszenzmikroskopische Vermessungen der Zellschichten des Hippocampus morphologische Unterschiede zu identifizieren und potenziell pathologische Areale zu lokalisieren. So konnten eine insgesamt signifikant dünnere Schichtung im Bereich der apikalen Dendriten der CA1-Region nachgewiesen werden. Möglicherweise sind gerade hier Synapsen vom Gendefekt betroffen. In Frage kämen neben den Afferenzen aus der Area entorhinalis auch die Schaffer-Kollateralen, welche Impulse aus der CA3- Region auf die CA1-Region übertragen. Ein Einfluss auf das Zytoskelett konnte hingegen nicht eindeutig belegt werden. Zwar wiesen die durchgeführten Intensitätsmessungen die Tendenz zu niedrigeren Tubulinintensitäten im KO-Tier auf, allerdings ließen sich keine signifikanten Ergebnisse erzielen. Dennoch könnten höhere Versuchszahlen sowie ergänzende Messungen am optisch auffällig schwach angefärbten Alveus, zu signifikant schwächeren Intensitäten im KO-Tier führen. Insgesamt scheinen neuronale Entwicklungsvorgänge im erkrankten Individuum verzögert abzulaufen. Da einzig das Str. granulare des Gyrus dentatus in der Schichtdicke die Tendenz aufwies, im KO-Tier verdickt zu sein, und gerade hier die Neurogenese stattfindet, wäre eine kompensatorische Hochregulation neuroplastischer Vorgänge denkbar, um anfänglichen Entwicklungsrückständen entgegenzuwirken. Auch andere Studien unterstreichen die Hypothese einer verzögerten Entwicklung, sodass neben den beschriebenen morphologischen Auffälligkeiten auch elektrophysiologische und molekulare Hinweise auf eine Modulation der neuronalen Plastizität existieren (von Bohlen und Halbach et al., 2022). Bezeichnungen wie Mentale Retardierung (MR) oder Disorders of intellectual development (DID) scheinen demnach passender, da hierbei der Prozess der langsamen Entwicklung berücksichtigt wird, und nicht, wie bei Intellectual disabilty (ID), von einem statischen Vorgang gesprochen wird.