Nina Marie Ehrhardt

• Background and Aim: In healthy aging, there is a decline of cognitive functions such as episodic memory, i.e., long-term memories of events in one’s life. This process is exacerbated in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease. Therefore, developing interventions to maintain memory functions in old age is essential, but requires the identification of the underlying neuronal processes of this decline. However, the neuronal processes underlying age-related memory decline have been inconclusively investigated, particularly regarding the temporal dynamics of memory content integration within brain networks. Here, electroencephalography (EEG) and transcranial alternating current stimulation (tACS) provide methods for investigating and modulating brain oscillations and their association with memory. However, methodological advancements are still required for more practicable and better-tolerated assessments of the neuronal mechanisms of memory impairments and their effective neuromodulation, e.g., in clinical populations. Therefore, this dissertation aims to provide a comprehensive picture of oscillatory processes during memory performance, their age-related changes, and new methods for investigation and potential intervention in healthy older adults and patients. Methods: To this end, I investigated and compared the neuronal correlates of episodic memory in young and older adults using EEG in paper 1. Paper 2 is a Stage 1 Registered Report aiming to investigate the effect of tACS on memory performance and oscillatory activity in healthy older adults. Here, I used EEG, functional magnetic resonance imaging (fMRI) and computational modeling of electric fields of older adults to determine the appropriate stimulation frequency, the exact stimulation sites, and the appropriate electrode set-up to target the identified regions. Paper 2 also includes a pilot study with young adults to ensure the feasibility of the stimulation protocol and involvement of subcortical activity in stimulation effects. In paper 3, I compared memory-relevant measures between conventional and newer dry electrodes (dry EEG) to test whether dry EEG provides a reliable method for investigations in groups or environments where conventional EEG would not be possible, e.g., patient populations in their home. Results: Analyses showed disturbed oscillatory processes in healthy older adults, compared to younger adults, related to age-related memory impairments (paper 1). To target the disturbed memory network in older adults, I developed a multimodal, data-driven approach analyzing EEG, fMRI and electric field modeling pilot data of healthy older adults to identify suitable tACS parameters for modulation of memory and network functioning. An additional pilot study showed the feasibility of the protocol. It also showed that despite the lack of effect on memory performance in a small, high-performing sample of young adults, the stimulation changed this group’s oscillatory processes in cortical and subcortical regions of the memory network (paper 2). The memory-relevant processes investigated in papers 1 and 2 could also be detected with dry EEG, especially using global network measures (paper 3). Conclusion: Together, this dissertation presents a comprehensive account of oscillatory processes during memory performance and the changes they undergo in healthy aging. It introduces novel methods for investigation and possible intervention in healthy older adults and patients. In future work, these findings could be extended to investigate memory- relevant EEG signatures and their modulation in patient groups to develop effective interventions in memory-impaired populations in a home-based setting.
• Theoretischer Hintergrund und Ziel: Im gesunden Altern kommt es zu Beeinträchtigungen von kognitiven Funktionen wie des episodischen Gedächtnisses - der Langzeiterinnerung an Ereignisse im eigenen Leben. Dieser Prozess wird bei neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. der Alzheimer-Demenz verstärkt. Die Entwicklung von Interventionen zur Aufrechterhaltung der Gedächtnisfunktionen im Alter ist daher von entscheidender Bedeutung, erfordert jedoch zunächst die gründliche Erforschung der neuronalen Prozesse, die diesem Rückgang zugrunde liegen. Allerdings sind die neuronalen Prozesse hinter den altersbedingten Gedächtnisbeschwerden bisher unzureichend untersucht, besonders im Hinblick auf die Integration von Gedächtnisinhalten innerhalb bekannter Gedächtnisnetzwerke. Hier ermöglichen Elektroenzephalographie (EEG) und transkranielle Wechselstromstimulation (tACS) die Untersuchung und Modulation von oszillatorischen Prozessen im Gehirn und deren Zusammenhang mit Gedächtnisleistung. Für eine praktikablere und besser verträgliche Untersuchung der neuronalen Mechanismen von Gedächtnisbeeinträchtigungen und eine effektivere Neuromodulation, z. B. in klinischen Populationen, sind jedoch noch methodische Optimierungen erforderlich. Ziel dieser Dissertation ist es daher, ein umfassendes Bild der oszillatorischen Prozesse während der Gedächtnisleistung, ihrer altersbedingten Veränderungen, sowie neuer Methoden zur Untersuchung und möglichen Intervention bei gesunden älteren Erwachsenen und Patient*innen mit Gedächtniseinschränkungen zu geben. Methoden: Hierfür habe ich in Publikation 1 die neuronalen Korrelate von episodischem Gedächtnis in jungen und älteren Erwachsenen mithilfe von EEG untersucht und verglichen. Publikation 2 ist ein Stage 1 Registered Report, in dem der Effekt von tACS auf die Gedächtnisleistung, sowie oszillatorische Aktivität in gesunden älteren Erwachsenen untersucht werden. Hierfür habe ich EEG und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) von älteren Erwachsenen verwendet, sowie Simulationen elektrischer Felder erstellt, um die geeignete Stimulationsfrequenz, die genauen Stimulationsorte, sowie die dazu passenden Elektrodenpositionen und Stimulationsstärke zu bestimmen. Außerdem habe ich für Publikation 2 eine Pilotstudie mit jungen Erwachsenen durchgeführt, um die Machbarkeit des Stimulationsprotokolls und die Beteiligung subkortikaler Aktivität an den Stimulationseffekten zu untersuchen. In Publikation 3 habe ich gedächtnisrelevante Maße zwischen konventionellen und neueren Trockenelektroden (Trocken-EEG) verglichen, um zu prüfen, ob das Trocken-EEG eine zuverlässige Methode für Untersuchungen in Gruppen oder Umgebungen darstellt, in denen ein konventionelles EEG nicht möglich ist, z. B. in der häuslichen Umgebung von Patient*innen. Ergebnisse: Die oszillatorischen Prozesse bei gesunden älteren Erwachsenen zeigten Veränderungen gegenüber jungen Erwachsenen in Verbindung mit altersbedingten Gedächtniseinschränkungen (Publikation 1). Mit der Analyse von EEG- und fMRT- Pilotdaten, sowie der Modellierung von elektrischen Feldern von gesunden älteren Erwachsenen, zeige ich in Publikation 2 einen multimodalen, datengetriebenen Ansatz zur Identifizierung geeigneter tACS-Parameter für die gezielte Modulation von Gedächtnis und Netzwerkfunktion bei älteren Erwachsenen. Eine zusätzliche Pilotstudie zeigte die Durchführbarkeit des Stimulationsprotokolls. Außerdem hatte die Stimulation zwar keine Auswirkungen auf die Gedächtnisleistung in einer kleinen, leistungsstarken Stichprobe junger Erwachsener, veränderte aber die oszillatorischen Prozesse in kortikalen und subkortikalen Regionen des Gedächtnisnetzwerks (Publikation 2). Außerdem konnten die in Publikation 1 und 2 untersuchten gedächtnisrelevanten Prozesse auch im Trocken-EEG nachgewiesen werden, insbesondere durch globale Netzwerkmaße (Publikation 3). Schlussfolgerung: Insgesamt beschreibt diese Dissertation ein umfassendes Bild der oszillatorischen Prozesse in Zusammenhang mit Gedächtnisleistung, sowie deren Veränderungen im gesunden Alter und stellt neue Methoden zur Untersuchung und möglichen Intervention bei gesunden älteren Erwachsenen und Patient*innen vor. Zukünftig könnten diese Ergebnisse erweitert werden, um die gedächtnisrelevanten EEG- Maße und ihre Modulation bei Patientengruppen zu untersuchen und wirksame Interventionen bei Gedächtniseinschränkungen zu entwickeln.