Aydar Khabipov

• Die vorliegende Dissertation widmet sich der Untersuchung von „Kaltem Atmosphärischem Plasma“ (CAP) im Kontext Tumor-Assoziierter Makrophagen (TAM) des exokrinen Pankreas-karzinoms. TAM entwickeln unter dem Einfluss von Pankreaskarzinomzellen pro-tumoröse Eigenschaften wie Immunsuppression und Angiogenese und stellen somit eine potentielle therapeutische Zielstruktur in der Krebstherapie dar. Angesichts der begrenzten Wirksam-keit und schwerwiegender Nebenwirkungen herkömmlicher Therapien rücken immuntherapeutische Ansätze zunehmend in den Fokus der Forschung. CAP, auch als der „vierte Aggregatzustand“ bekannt, zeichnet sich durch seine Fähigkeit aus, chemische und physikalische Prozesse auf zellulärer Ebene zu beeinflussen, ohne das umliegende Gewebe zu schädigen. Die vorliegende Arbeit untersucht die pro-tumoröse Aktivierung von Makrophagen durch Tumorzellen des Pankreaskarzinoms. Darüber hinaus wird analysiert, ob der Einsatz von CAP eine pro-tumoröse (M2-) Makrophagenaktivierung unterbinden und darüber hinaus eine anti-tumoröse (M1-) Makrophagenaktivierung induzieren kann. Im ersten Teil dieser Arbeit "Macrophage Polarization by Pancreatic Cancer Cells – A Model for Studying Tumour-promoting Macrophages" (Anti Cancer Research - 2019) wurde ein Tumor-Ko-Kultur-Model im maschinell bebrüteten Hühnerei (TUM-CAM) etabliert, welches die in-vivo Untersuchung von TAM ermöglicht. Die Ergebnisse zeigten, dass murine Pankreaskarzinomzellen eine Differenzierung von Makrophagen in die pro-tumorösen Subtypen M2d und M2c induzieren, was zu verstärkter Angiogenese und Tumorwachstum führt. Diese Erkenntnisse unterstreichen das Potential von TAM als Zielstruktur für immunmodulierende Krebstherapien beim Pankreaskarzinom. Zudem wurden unbeschriebene zellmorphologische Phänomene zur Erkennung des Differenzierungsstatus von Makrophagen in vitro et in vivo gewonnen, was eine wertvolle Erkenntnis für Arbeitsgruppen darstellt, die mit der Makrophagenzellreihe RAW264.7 arbeiten. Die Ergebnisse der zweiten Forschungsarbeit, "Murine Macrophages Modulate Their Inflammatory Profile in Response to Gas Plasma-Inactivated Pancreatic Cancer Cells" (Cancers - 2021), legen nahe, dass der Einsatz von CAP die Differenzierung von Makrophagen zum pro-tumorösen M2-Typ hemmt, die Entwicklung von anti-tumorösen M1-Makrophagen fördert und das Zytokinprofil von Pankreaskarzinomzellen und TAM potentiell therapeutisch moduliert. CAP führte zu einer signifikanten Reduktion der Tumormasse, induzierte in PDA Zellen Apoptose und hemmte das infiltrative Wachstum. Die direkten anti-tumorösen Effekte, die Hemmung der M2-Differenzierung der TAM und eine pro-inflammatorische Aktivierung der Makrophagen sprechen für die direkten und immun-modulatorischen anti-tumorösen Eigenschaften von CAP. Kaltes Atmosphärisches Plasma als adjuvante Therapieoption des Pankreaskarzinoms könnte zu einem verlängertem rezidiv-freien Überleben und Prognoseverbesserung führen, was es in Klinischen Studien zu erforschen gilt.