Sophie Daniel

• Die steigende Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung stellt angesichts mangelnder therapeutischer Optionen eine erhebliche Herausforderung für unser Gesundheitssystem dar. Im fortgeschrittenen Stadium kann die Erkrankung eine lebenslange Dialyse oder eine Transplantation erforderlich machen. Glomerulonephritiden sind für etwa 20 % der chronischen Nierenerkrankungen verantwortlich und treten häufig bereits im jungen Erwachsenenalter auf. Ursächlich ist eine Schädigung der Podozyten – spezialisierte Zellen, die mit ihren interdigitierenden Fußfortsätzen und der dazwischenliegenden Schlitzmembran für die Größenselektivität der glomerulären Filtrationsbarriere verantwortlich sind. Diese Funktion geht bei einer Schädigung dieser postmitotischen, ausdifferenzierten Zellen verloren. Ein potenzieller Therapieansatz könnte daher die Regeneration durch Progenitorzellen sein, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Ziel dieser Arbeit war es, die Expression des podozytären Entwicklungsmarkers pax2a unter physiologischen Bedingungen sowie im Schadensmodell zu untersuchen, um potenzielle podozytäre Progenitorzellen zu identifizieren. Dafür wurden transgene Zebrafischlarven als etablierte Modellorganismen in der Nierenforschung verwendet und das Nitroreduktase/Metronidazol (NTR/MTZ)-Modell zur gezielten Schädigung der Podozyten eingesetzt. Mithilfe der Laser-Scanning-Mikroskopie und in vivo 2-Photonenmikroskopie erfolgten Analysen zu definierten Zeitpunkten. Im 80 μM MTZ-Modell wurde neben einer erhöhten intraglomerulären Lamininexpression die Ausbildung von Ödemen beobachtet – Eigenschaften, die Parallelen zur humanen fokal segmentalen Glomerulosklerose aufweisen. Zudem zeigten sich morphologisch veränderte parietale Epithelzellen mit Pax2a Proteinexpression auf den glomerulären Kapillarschlingen. Da jedoch kein podozytärer Marker exprimiert wurde, konnte eine direkte Transdifferenzierung nicht nachgewiesen werden. Im 5 mM MTZ-Modell wurde mithilfe eines neu etablierten transgenen Zebrafischstammes eine pax2a Promotoraktivität in Podozyten nach Schadensinduktion festgestellt – eine Aktivität, die unter gesunden Bedingungen nach vollständiger Differenzierung nicht nachweisbar war. Diese Re-Expression von pax2a könnte als Dedifferenzierung mit dem Ziel der Zellteilung interpretiert werden. Ein Einsatz der pax2a Re-Expression als Biomarker in der Frühdiagnostik von Podozytopathien sollte in zukünftigen Studien untersucht werden.