Jana Lemke

• Die vorliegende Dissertation widmet sich der Leitstrukturoptimierung von KV7-Kanalöffnern mit dem Ziel, verbesserte physikochemische Eigenschaften insbesondere in Bezug auf eine gesteigerte Wasserlöslichkeit bei möglichst gleichbleibender oder verbesserter Aktivität zu erreichen. Hintergrund ist die therapeutische Relevanz spannungsabhängiger Kaliumkanäle des KV7-Typs (insbesondere KV7.2/3), die an der Regulation neuronaler Erregbarkeit beteiligt sind. Die ehemals zugelassenen Wirkstoffe Flupirtin und Retigabin wurden aufgrund unzureichender Stabilität und daraus resultierender toxischer Metabolite vom Markt genommen, was die Notwendigkeit sicherer und selektiver Modulatoren unterstreicht. Ausgehend von der in der Arbeitsgruppe synthetisierten Leitstruktur KWu183, wurde eine Bibliothek strukturverwandeter Derivate aufgebaut, um ein optimiertes Substanzprofil in Bezug auf Löslichkeit, Lipophilie, Permeation, Stabilität und Aktivität zu erreichen. Durch gezielte Modifikationen konnten Verbindungen mit deutlich verbesserter Wasserlöslichkeit bei gleichzeitig hoher Wirksamkeit identifiziert werden. Besonders Verbindung 19d zeigte eine ausgewogene Kombination aus hoher Potenz, verbesserter Wasserlöslichkeit und akzeptabler Zellverträglichkeit. Durch ein verstärktes Auftreten des sogenannten „Chamäleon-Effekts“, sichtbar in der Ausbildung intramolekularer Wasserstoffbrücken im apolaren und intermolekularer Wasserstoffbrücken im polaren Milieu, wurde eine gute Balance zwischen verbesserter Wasserlöslichkeit bei gleichzeitig erhöhter Lipophilie erzielt werden. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass durch ein rationales Design KV7-Aktivatoren entwickelt werden können, die ein verbessertes physikochemisches Substanzprofil aufweisen. Für zukünftige Arbeiten wird eine detaillierte Untersuchung der metabolischen Stabilität sowie eine Evaluation der Selektivität gegenüber weiteren KV7-Isoformen (abgesehen von KV7.2/3) angestrebt, um das Potenzial der neuen Substanzen für die weitere Entwicklung umfassend beurteilen zu können.
• This dissertation focuses on the lead structure optimization of KV7 channel openers with the aim of achieving improved physicochemical properties, particularly with regard to increased water solubility while maintaining or improving activity. The background to this is the therapeutic relevance of voltage-dependent potassium channels of the KV7 -ype (especially KV7.2/3), which are involved in the regulation of neuronal excitability. The formerly approved active substances flupirtine and retigabine were withdrawn from the market due to insufficient stability and the resulting toxic metabolites, which underlines the need for safe and selective new modulators. Based on the lead structure KWu183, previously synthesized in the group, a library of structurally related derivatives was developed in order to achieve an optimized compound profile in terms of solubility, lipophilicity, permeation, stability and activity. Through targeted modifications, compounds with significantly improved water solubility and high activity were identified. Particularly, compound 19d showed a well-adjusted combination of high potency, improved water solubility and acceptable cell compatibility. Through an increased occurrence of the so-called ‘chameleon effect’, visible in the formation of intramolecular hydrogen bonds in the apolar environment and intermolecular hydrogen bonds in the polar environment, a good balance between improved water solubility despite increased lipophilicity was achieved. The results show that rational design can be used to develop KV7 activators with an improved physicochemical profile. Future work will focus on a detailed investigation of metabolic stability and an evaluation of selectivity towards other KV7 isoforms (apart from KV7.2/3) in order to comprehensively assess the potential of the new substances for further development.