Tobias Keydel

• Acylale sind Verbindungen aus der Klasse der Doppelester mit der Besonderheit, dass sich zwei Carbonsäuren, gleicher oder unterschiedlicher Struktur, das α-Kohlenstoffatom des Esters teilen, wodurch sie auch als Diester geminaler Diole bezeichnet werden können. Charakteristisch für diese Form des Doppelesters ist eine ausgeprägte Hydrolyseempfindlichkeit gegenüber nukleophilen Spezies und einer ganzen Reihe hydrolyseaktiver Enzyme. Diese Eigenschaft verleiht den Acylalen übergeordnete Bedeutung im Bereich der Medizinischen Chemie als Strukturmotif verschiedener Prodrugs und als Acylgruppen-Überträger für Anwendungen in der präparativen Synthesechemie. Das Ziel dieser Arbeit war zweifältig auszulegen. Zunächst sollten die bekannten Literaturdaten zusammengefasst werden und eine übersichtliche Anschauung zu synthetischen Möglichkeiten, Reaktivität, Vorkommen sowie Anwendungen von Acylalstruktur-beinhaltenden Substanzen verfasst werden. Im Rahmen tiefergehender Recherche zur synthetischen Zugänglichkeit von asymmetrischen Acylalen zeigte sich, dass die Verwendung bedenklicher Lösungsmittel, im Besonderen des N,N-Dimethylformamids (DMF), verbunden mit langen Reaktionszeiten (z.T. mehrere Tage) und mitunter wenig erbaulichen Ausbeuten, Spielraum für Syntheseoptimierungen bot. Der zweite Teil dieser Arbeit bestand demnach in der Optimierung der Synthese von Acylalen. Hierbei wurde nach nachhaltigen Lösungsmitteln gesucht wurde, wobei sich dass Dihydrolevoglucosenon (Cyrene) als äußerst geeignet zeigte und in Verbindung mit einer mikrowellengestützten Synthesemethode, ein schnelle und vollständige Umsetzung der Reaktanden zum gewünschten Produkt in annährend allen Fällen in unter 15 min erzielte. Die gefundene, erfolgreiche Methodik wurde auf ein breites Substanzset ausgedehnt, die Robustheit der Reaktion untersucht sowie Limitationen abgesteckt. Letzlich wurde zusätzlich die Aufreinigung der Syntheseansätze kritisch betrachtet und durch Entwicklung einer verbrauchsarmen und wenig aufwendig durchzuführenden Chromatographiemethode nachhaltiger realisiert. Die, auf der Dry Column Vacuum Chromatography beruhende Methode, kommt in vielen Fällen mit einem Maximalverbrauch von etwa 120 bis 150 mL Elutionsmittel aus und ist nicht auf die Isolierung von Acylalen beschränkt.
• Acylals are a class of double ester compounds characterised by two carboxylic acids, either the same or different, sharing the α-carbon atom of the ester. They can also be referred to as diesters of geminal diols. This type of double ester is characterised by pronounced sensitivity to hydrolysis by nucleophilic species and a wide variety of hydrolysis-active enzymes. This property endows acylals with a significant role in medicinal chemistry, serving as a structural motif in various prodrugs and as acyl group carriers in preparative synthetic chemistry. The aim of this work was twofold. Firstly, the existing literature was to be summarised to provide a clear overview of the synthetic possibilities, reactivity, occurrence and applications of substances containing acylal structures. In-depth research into the synthetic accessibility of asymmetric acylals revealed that the use of questionable solvents — particularly N,N-dimethylformamide (DMF) — combined with long reaction times (sometimes spanning several days) and occasionally poor yields, presented opportunities for optimising the synthesis process. The second part of this work therefore involved optimising the synthesis of acylals. Sustainable solvents were sought, and dihydrolevoglucosenone (Cyrene) proved to be highly suitable. Combined with a microwave-assisted synthesis method, this resulted in the rapid and complete conversion of the reactants to the desired product in almost all cases in under 15 minutes. This successful methodology was then extended to a broad set of substances and the robustness of the reaction was investigated to identify any limitations. Finally, the purification of the synthesis approaches was critically examined and made more sustainable by developing a low-consumption, inexpensive chromatography method. Based on dry column vacuum chromatography, the method requires a maximum of 120–150 ml of eluent in many cases and can be used for more than just the isolation of acylals.