Leonard Vater

• BCR-ABL1-negative myeloproliferative Neoplasien (MPN) umfassen eine heterogene Gruppe hämatopoetischer Stammzellerkrankungen, die durch eine klonal proliferierende Störung der myeloischen Blutzellreihen gekennzeichnet sind. Im natürlichen Verlauf der Erkrankung stehen neben einer Progression insbesondere thrombohämorrhagische Komplikationen im Vordergrund, welche wesentlich für die Morbidität und Mortalität der Patienten sind. Die Pathogenese der drei häufigsten diagnostischen Entitäten, der Polycythaemia Vera (PV), der Essentiellen Thrombozythämie (ET) und der Primären Myelofibrose (PMF), resultiert in Folge einer prädominanten Dysregulation von megakaryozytären und erythrozytären Vorläuferzellen im Knochenmark. Ziel dieser Arbeit war es, mittels immunmorphologischer Analyse Veränderungen im peripheren Phänotyp von Thrombozyten und Erythrozyten bei MPN-Patienten zu charakterisieren. In einer umfangreichen Kohorte von gut charakterisierten Patienten konnten immunfluoreszenzmikroskopisch erstmals distinkte, wiederkehrende Veränderungen des Thrombozytenphänotyps auf morphologischer Ebene identifiziert werden. Diese charakterisierten sich durch eine veränderte Expression von Markern der Oberflächenproteine, des Zytoskeletts und der sekretorischen Granula in thrombozytären Subpopulationen, und umfassten erstmalig die Detektion des Splicing-Faktors Y-Box-bindendes Protein 1 (YBX1), welcher zuvor in Thrombozyten nicht beschrieben wurde. Darüber hinaus zeigte sich eine abnorme Expression von zytoskelettalem nicht-muskulärem Myosin IIA (NMMIIA) in Form von Aggregaten innerhalb der Erythrozyten. Eine Reduktion der Alpha-Granula und die erythrozytäre Expression von NMMIIA stellten sich phänotypisch innerhalb der Kohorte von MPN-Patienten am häufigsten dar und waren zugleich kaum in Patienten mit anderer Diagnose detektierbar. Die Befunde beider Markerkategorien ließen sich gegenüber der optischen Evaluation in Bioimage-Analysen unabhängig validieren. Explorativ zeigten sich Korrelationen von Alpha-Granula-Störung und JAK2-Mutationsstatus sowie von erythrozytärem NMMIIA und Myelofibrose, wobei eine relationale Assoziation zur Allellast bzw. dem histopathologischen Fibrosegrad der Patienten bestand. Der kombinierte Phänotyp aus Alpha-Granula-Störung und erythrozytärem NMMIIA assoziierte gegenüber anderen Subgruppen mit einer höheren Allellast der Treibermutationen und einem höheren Anteil von Passagier-Mutationen, und markiert daher im Kontext der klonalen Evolution der MPN einen potentiell progressiveren Endophänotyp der Erkrankung. Diese Arbeit trägt so zur Identifizierung neuer diagnostischer und prognostischer Biomarker in MPN-Patienten bei.