Clara Bobak

• Das Neuroblastom ist die häufigste extrazerebrale Tumorerkrankung bei Kindern. Bei Erstdiagnose liegt bei über 50% der Patient*innen bereits eine disseminierte Erkrankung vor. Metastasen im ZNS treten selten auf und gehen mit einer verheerenden Prognose einher. Eine Besonderheit des Neuroblastoms sind sogenannte „Sanduhr-“ oder „Hanteltumoren“. Bei diesen handelt es sich um Tumoren, die paravertebral liegen und über die Neuroforamina nach intraspinal wachsen und die duralen Grenzen akzeptieren. Sie sind meist bei Patient*innen mit lokalisierten Erkrankungsstadien zu finden und gelten als prognostisch günstig. In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv die Daten von 240 Patient*innen mit Neuroblastom, die zwischen 1993 und 2018 in Greifswald behandelt wurden, ausgewertet. Besonderer Fokus wurde auf Patient*innen gelegt, die Metastasen des Schädels oder der Wirbelsäule hatten und die an Tumoren in diesem Bereich operiert worden waren. Es sollte aufgeklärt werden, ob und wie die Neurochirurgie die multimodale Therapie des Neuroblastoms bereichern kann. Zur Beantwortung dieser Frage wurde betrachtet, wie häufig sich knöcherne Metastasen im Bereich des Schädels und der Wirbelsäule finden, wie sich diese verhalten und ob eine lokale Therapie der Tumoren sinnvoll ist. Zudem wurde eine Gruppe von 60 Hochrisikopatient*innen, die eine Metastasierung in das ZNS aufwiesen, eingehend mit Patient*innen ohne einen Befall des ZNS verglichen und untersucht, ob es eine Therapieform gibt (Operation, Bestrahlung, Immuntherapie), die ihr Gesamtüberleben verbessern kann. Zudem wurde ausgewertet, wie bzw. ob sich Patient*innen mit direkter Metastasierung ins ZNS von solchen mit Sanduhrtumoren unterscheiden. Zusätzlich wurden Lumbalpunktionen und die Anlage von Rickham-Reservoiren zur Applikation von Chemo- und Immuntherapeutika als weitere neurochirurgische Einsatzgebiete evaluiert. Die Greifswalder Kohorte wies aufgrund der Stellung als Neuroblastomzentrum mit >90% einen ungewöhnlich hohen Anteil an Hochrisikopatient*innen auf, 27% der Patient*innen erlitten eine Beteiligung des ZNS über eine Metastasierung (14%) oder rein durch Sanduhrtumoren (13%). Bei zwei Dritteln der Patient*innen traten insgesamt 450 knöcherne Metastasen in direkter Nachbarschaft zum ZNS auf. Nur etwa 10% von ihnen führten zu Symptomen oder hatten eine raumfordernde Wirkung, eine lokale Therapie wurde nur bei 9% der Fälle durchgeführt. Von einer ZNS-Beteiligung betroffene Hochrisikopatient*innen überlebten hochsignifikant schlechter als ihre Vergleichsgruppe (5-Jahres-Überlebensrate 32±7% vs. 72±5% und erlitten häufiger und früher Rezidive. Ein signifikanter Überlebensvorteil konnte bei keiner der untersuchten Therapieformen gefunden werden. Bei Hochrisikopatient*innen, deren ZNS Beteiligung im Rahmen der Erstlinien oder ersten Rezidivtherapie operiert worden war, lag die Überlebensrate jedoch durchgehend über der der nicht operierten Patient*innen. Es konnten nur 20% der Tumoren komplett reseziert werden und Patient*innen, die in der initialen Phase an einem ZNS-Tumor operiert wurden, erhielten signifikant seltener eine Hochdosischemotherapie als ihre Vergleichsgruppe. Neurologische Defizite waren in 46% der Fälle der Grund für die Operation, diese konnten bei 55% der operierten Patient*innen vollständig behoben werden. Die Prognose der Hochrisikopatient*innen mit Sanduhrtumoren unterschied sich nicht von der von Patient*innen mit anderen ZNS-Beteiligungen. Abseits der Tumorchirurgie kam es bei der Greifswalder Kohorte nur in Einzelfällen zu neurochirurgischen Interventionen, wie z. B. Im- und Explantionen von Rickhamreservoiren, der Therapie eines okklusiven Hydrozephalus oder Lumbalpunktionen. Die Einbindung der Neurochirurgie in die multimodale Therapie des Neuroblastoms ist empfehlenswert. Knöcherne Metastasen im Bereich des Schädels und der Wirbelsäule sind häufig, verursachen aber selten eine Beeinträchtigung. Eine zusätzliche lokale Therapie ist erfolgreicher (73% vs. 33%) als eine alleinige systemische Therapie, weshalb eine Operation vor allem bei symptomatischen Patient*innen oder solchen mit solitären knöchernen Metastasen in Erwägung gezogen werden sollte. Eine ZNS-Beteiligung ist prognostisch ungünstig und durch systemische Therapie nicht ausreichend therapierbar. Insbesondere unter Berücksichtigung dessen, dass in der Greifswalder Kohorte eine Beteiligung über Neuroforamina mit einem ebenso schlechten Gesamtüberleben einherging, wie Metastasierung ins ZNS, scheint der Anteil der Betroffenen bisher deutlich unterschätzt worden zu sein. Die hier vorgestellten Ergebnisse in Zusammenschau mit der Literatur führen zu dem Ergebnis, dass eine Resektion der ZNS-Beteiligung bei Hochrisikopatient*innen mit Neuroblastom ein elementarer Baustein im Therapiekonzept sein sollte. Die Auswirkungen des Resektionsumfangs auf den Therapieerfolg sollten in zukünftigen Studien untersucht werden. Vielversprechend erscheint auch die Behandlung mit intrathekaler Immuntherapie über Rickham-Reservoire, deren Anlage den Neurochirurg*innen zufällt. Somit sollte die Neurochirurgie in der multimodalen Therapie des Neuroblastoms in Zukunft an Bedeutung gewinnen und als fester Bestandteil dieser etabliert werden.
• Neuroblastoma is the most common extracerebral cancer in children. When first diagnosed, in more than 50% of the patients the disease has already disseminated. Metastasis to the CNS is rare and comes with a devastating prognosis. A speciality of neuroblastoma is called “hourglass-“ or “dumbbell neuroblastoma“. These tumours lay paravertebrally at first, but will grow into the neuroforamina along nerve roots and may develop as an intraspinal mass. They are found mostly in patients with limited disease and are seen as a prognostic favourable sign. In the present study there were 240 patients with neuroblastoma treated in Greifswald between 1993 and 2018, whose data were evaluated retrospectively. Focus lay on those patients who had metastases to the skull or vertebral column and received treatment in that area. Aim of this study was to enlighten, if and how neurosurgery can enrich the multimodal therapy of the neuroblastoma. To answer this question, the frequency with which metastases to the bone are found in the skull or the vertebral column, how they behave and if there is need for a local therapy, was investigated. In addition, there was a group of 60 high-risk patients with metastasis to the CNS, that was compared with patients without this metastatic site. It was examined, if there is a form of therapy (operation, radiation, immunotherapy), which leads to a better overall survival. Furthermore, there was a comparison between patients with metastases, which occurred directly at the CNS and those who had hourglass tumours. There was also an evaluation of other fields of neurosurgery, like lumbar punctures and the insertion of Rickham reservoirs for the application of chemo- and immunotherapy. The study group of Greifswald had an unusual high percentage of high-risk patients (>90%) as a result of its status as a centre for neuroblastoma. 27% of its patients suffered from a CNS involvement, where 14% came through metastasis and 13% were hourglass tumours. Two thirds of all patients developed bone metastases (n=450) in direct neighbourhood to the CNS. Of those metastases, only about 10% became symptomatic or developed a critical size. Local therapy was applied to 9% of patients with that kind of metastases. The overall survival (OS) in patients with CNS involvement was highly significant worse than in patients without this tumour site (5-Year-OS 32±7% vs. 72±5%). They relapsed more frequently and earlier. None of the therapies that were investigated, lead to a significantly better prognosis. Although, in patients where a CNS tumour was resected during first line therapy or after the first relapse, the overall survival lay above those of the patients who had no resection. A complete resection could be accomplished in only 20% of the cases. Those patients who had a resection of their CNS tumour during first line therapy, received less high dose chemotherapy than the others. 46% of the operations were executed because the patients had developed neurological deficits. Those resolved in 55% of the cases completely. High-risk patients with hourglass tumours had the same prognosis as patients with other ways of CNS involvement. In the study group of Greifswald, neurosurgical procedures beside tumour surgery were done only in a few cases. They included im- and explantations of Rickham reservoirs, the therapy of an occlusive hydrocephalus and lumbar punctures. Including neurosurgery in the multimodal therapy of neuroblastoma can be recommended. Bone metastases which occur in the skull or vertebral column are common, but in most cases, they do not lead to an impairment. Additional local therapy is more effective in treating those bone metastases than solitary systemic therapy (73% vs. 33%). In conclusion, resection of that sort of bone metastases should be considered for symptomatic patients or such with solitary lesions. CNS involvement is associated with lower chances for survival and cannot be treated effectively with systemic therapy alone. Given that patients with an involvement through neuroforamina did not have a better outcome than those with metastasis to the CNS, the number of people who are affected of that risk factor seems to be higher than formally assumed. The results presented in this thesis and review of the literature lead to the conclusion, that resection of CNS involvement in high-risk patients with neuroblastoma should be an essential part of the therapy. How its success is affected by different degrees of completeness of resection should be evaluated in future studies. Promising for the treatment of CNS involvement is also the intrathecal application of immunotherapy through Rickham reservoirs. In conclusion, neurosurgery should gain importance and become an inherent part in the multimodal therapy of neuroblastoma.