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Julius Krause

• Der 3D-Druck hat in den vergangenen Jahren einen enormen Interessenzuwachs erzeugt. Aufgrund der einfachen Zugänglichkeit und Bedienbarkeit und aufgrund seiner enormen Möglichkeiten als additive Fertigungstechnologie ist das große Potenzial dieser Technologie auch im pharmazeutischen Bereich nicht verborgen geblieben. Daraus hat sich ein Hype ergeben, welcher 2015 sogar in der Zulassung des ersten 3D-gedruckten Fertigarzneimittels Spritam® durch die FDA resultierte. Jedoch ist dieses Präparates gleichzeitig auch ein gutes Beispiel für die Limitationen des 3D-Druckes. Die Herstellung einer 3D-gedruckten Spritam®-Tablette kostet ein Vielfaches im Vergleich zur Herstellung mit konventioneller Tablettierung. Daraus ergibt sich fast schon zwangsläufig, dass der 3D-Druck sich nicht als Technologie zu Herstellung klassischer oraler Darreichungsformen eignet. Seine Möglichkeiten liegen viel mehr im Gebiet der Individualisierung von Arzneiformen und der Entwicklung von Arzneiformen und Medizinprodukten. Hier kann das Potenzial dieser Technologie wesentlich effizienter ausgeschöpft werden. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, den 3D-Druck zu nutzen, um innovative und individualisierbare Darreichungsformen zu entwickeln. Außerdem sollte mittels 3D-Druck eine Applikationshilfe für eine innovative Darreichungsform entwickelt werden. Auch die Herstellung von Minitabletten für die pädiatrische Anwendung wurde untersucht. Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass der 3D-Druck vielfältige Anwendung in der Pharmazie finden kann. So konnten unter Nutzung des 3D-Druckes lebensmittelechte Applikatoren hergestellt werden, die die In vivo-Testung der innovativen Darreichungsform EsoCap erst ermöglichte und so im Rahmen einer Machbarkeitsstudie die prinzipielle Funktionalität dieser Darreichungsform zeigte. Dabei bietet der 3D-Druck im Rapid Prototyping den Vorteil, dass es sich um eine vergleichsweise günstige und schnell zu realisierende Technik handelt. Weiterhin bieten die leichte Bedienbarkeit, die realisierbare Formenvielfalt, eine Vielzahl zur Verfügung stehender Filamente mit unterschiedlichsten Eigenschaften und der niederschwellige Zugang zu dieser Technologie auch Personen ohne entsprechenden Hintergrund die Möglichkeit zur Prototypenentwicklung. Dies ermöglicht eine schnelle und angepasste Entwicklung ohne weitere Beteiligung externer Institute oder Dienstleiter. Darüber hinaus kann der 3D-Druck auch Anwendung in der Modifizierung von Freisetzungstestern finden oder zur Ersatzteilproduktion dienen. Auch zur Herstellung von Darreichungsformen mit neuartigen Freisetzungsmechanismen kann der 3D-Druck genutzt werden. Dabei zeigte sich in der durchgeführten In vivo-Studie an Hunden, dass eine prinzipielle Herstellung mittels 3D-Druck möglich ist, aber auch Limitationen, speziell des FDM-basierten 3D-Druckes, aufweist. So zeigte sich eine mangelnde Reproduzierbarkeit bei der Herstellung der drucksensitiven Arzneiform, die wahrscheinlich dazu führte, dass bei der Hälfte der Applikationen bei den Versuchstieren die Kapsel nicht durch die physiologischen Kräfte zerstört wurde und so keinen Wirkstoff freisetzte. Hierbei bleibt anzumerken, dass durch Nutzung alternativer additiver Herstellungsverfahren im Rahmen weiterer Untersuchungen diese Problematik weiter erforscht werden kann. Nichtsdestotrotz ermöglicht der 3D-Druck die Herstellung von Darreichungsformen mit neuartigen Freisetzungsmechanismen, die mittels konventionellen Herstellungstechniken schwer beziehungsweise gar nicht hergestellt werden können. Im letzten Punkt dieser Arbeit wurde der 3D-Druck als alternatives Herstellungsverfahren für pädiatrische Arzneimittel untersucht. Dazu wurden Minitabletten mit unterschiedlichen Durchmessern unter Variation der Wirkstoffe und Polymere hergestellt. Dabei zeigte sich, dass der 3D-Druck sowohl die Möglichkeit bietet, über die Variation der Anzahl applizierter Minitabletten als auch über die Variation der Größe eine Dosisindividualisierung vorzunehmen. Die so hergestellten Arzneimittel entsprachen dabei auch den Vorgaben des europäischen Arzneibuches hinsichtlich der Massegleichförmigkeit. Damit konnte gezeigt werden, dass die Herstellung von Minitabletten mittels 3D-Druck eine Alternative zu der konventionellen Kapselherstellung darstellt. Dabei bleibt anzumerken, dass weitere Untersuchungen notwendig sind, um weitere, im Bereich der Pädiatrie eingesetzten Arzneistoffe auf ihre Eignung für die Schmelzextrusion und den 3D-Druck zu untersuchen. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass die Verwendung additiver Herstellungsverfahren wie der FDM-basierte 3D-Druck in der Pharmazie auf unterschiedlichste Weise Anwendung finden kann. So können zum einen schnell, einfach und auch kostengünstig Prototypen und auch Ersatzteile hergestellt werden. Dieser Aspekt und die Tatsache, dass auch ohne umfangreiche Schulungen der 3D-Druck nutzbar ist, zeigen auf, dass der 3D-Druck ein nützliches Werkzeug im Bereich des Rapid Prototypings von Applikationshilfen, aber auch im Bereich der Entwicklung von biorelevanten Testmodellen darstellt. Auch können durch die Nutzung des 3D-Druckes neuartige, innovative Freisetzungssysteme hergestellt und getestet werden. Darüber hinaus schaffen additive Fertigungstechniken weiterhin die Möglichkeit, mögliche Alternativen im Bereich der Herstellung pädiatrischer Arzneimittel herzustellen.
• Over the last few years, 3D printing has generated an immense increase in interest. Due to its easy accessibility and usability, and because of its enormous possibilities as an additive manufacturing technology, the great potential of this technology has not gone unnoticed in the pharmaceutical sector. This has resulted in a hype, which even led to the approval of the first 3D-printed finished drug Spritam® by the FDA in 2015. However, this dosage form is also a good example of the limitations of 3D printing. The production of a 3D-printed Spritam® tablet costs many times more than the production with conventional tableting. This almost inevitably means that 3D printing is not suitable as a technology for manufacturing classic oral dosage forms. Its potential can be found much more in the area of individualization of dosage forms and the development of dosage forms and medical devices. Here, the potential of this technology can be exploited much more efficiently. Therefore, the aim of this work was to use 3D printing to develop innovative and individualizable dosage forms. In addition, 3D printing applied to develop an application aid for an innovative dosage form. Furthermore, the production of mini tablets for pediatric use was also investigated. The research that was performed showed that 3D printing can have a wide variety of applications in pharmacy. For example, food-safe applicators were produced using 3D printing, which enabled in vivo testing of the innovative EsoCap dosage form in the first place, thus demonstrating the principle functionality of this dosage form as part of a feasibility study. In this context, 3D printing for rapid prototyping offers the advantage of being a comparatively inexpensive technology that can be implemented quickly. Furthermore, the ease of use, the feasible variety of shapes, a large number of available filaments with a wide range of properties and the low-threshold access to this technology also offer people without the appropriate background the opportunity to develop prototypes. This enables rapid and customized development without further involvement of external institutes or service providers. In addition, 3D printing can also find application in the modification of release testers or be used for spare parts production. 3D printing can also be used to produce dosage forms with novel release mechanisms. In this context, the in vivo study conducted on dogs showed that manufacturing using 3D printing is possible in principle, but also has limitations, especially of FDM-based 3D printing. For example, there was a lack of reproducibility in the production of the pressure-sensitive dosage form, which probably led to the capsule not being destroyed by physiological forces in half of the applications in the test animals and thus not releasing any active substance. It remains to be noted here that by utilizing alternative additive manufacturing processes, this issue can be further explored in the context of future studies. Nevertheless, 3D printing enables the production of dosage forms with novel release mechanisms that are difficult or impossible to produce using conventional manufacturing techniques. In the final point of this thesis, 3D printing was investigated as an alternative manufacturing process for pediatric dosage forms. For this purpose, mini-tablets with different diameters were produced by varying the active pharmaceutical ingredients and polymers. It was shown that 3D printing offers the possibility of individualizing the dose by varying both the number of mini-tablets applied and their size. The drugs produced in this way also complied with the specifications of the European Pharmacopoeia with regard to mass uniformity. It was thus possible to demonstrate that the production of mini-tablets using 3D printing represents an alternative to conventional capsule production. It should be noted that further studies are necessary to investigate the suitability of other drugs used in the field of pediatrics for melt extrusion and 3D printing. In summary, the present work has demonstrated that the use of additive manufacturing processes such as FDM-based 3D printing can be applied to pharmaceuticals in a wide variety of ways. On the one hand, prototypes and also spare parts can be produced quickly, easily and also at low cost. This aspect and the fact that 3D printing can be used even without extensive training indicate that 3D printing is a useful tool in the field of rapid prototyping of application aids, but also in the field of development of biorelevant test models. Novel, innovative release systems can also be manufactured and tested through the use of 3D printing. In addition, additive manufacturing techniques continue to create the opportunity to produce potential alternatives in the area of pediatric drug manufacturing.