Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
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GH und sein Hauptmediator IGF-I spielen eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel. Der Zusammenhang zwischen IGF-I und verminderter BMD bei Osteoporose wurde bereits vielfach untersucht. Insbesondere in Bezug auf eine mögliche geschlechtsspezifische Assoziation wurden allerdings widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Zudem gibt es wenige Daten zu QUS-Messungen zur Bestimmung der Knochenqualität und zum IGFBP-3, welches die Bioverfügbarkeit von IGF-I reguliert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, diese Zusammenhänge in der Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands zu untersuchten. Grundlage für die Analysen der vorliegenden Studie bildeten die Daten von 3.543 Teilnehmern (1.759 Männer und 1.784 Frauen im Alter von 20-79 Jahren) von SHIP-Trend, einer bevölkerungsbasierten Studie in der Region Vorpommern. Von allen diesen Probanden lagen Serum IGF-I und IGFBP-3 Werte ebenso wie Messwerte einer Quantitativen Ultraschallmessung am Calcaneus vor. Geschlechtsspezifische lineare und logistische Regressionsanalysen, adjustiert für Alter, Taillenumfang, Sport, Diabetes mellitus, hsCRP und Menopausenstatus (nur bei Frauen) wurden berechnet. Bei Männern wurden positive lineare Assoziationen zwischen IGF-I, der IGF-I/IGFBP-3 Ratio und den QUS Parametern SOS, BUA und dem Steifigkeitsindex beobachtet, während bei Frauen keine klaren, statistisch signifikanten Assoziationen gezeigt werden konnten. Weiterhin wurde in der logistischen Regressionsanalyse eine inverse Assoziation zwischen den IGF-I-Spiegeln und dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gefunden. Bei Männern konnte nach dem Abfall des IGF-I-Spiegels um eine SD eine um 18% erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein mittleres Frakturrisiko, sowie eine um 37% höhere Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) Frakturrisiko festgestellt werden. Bei Frauen stieg beim Absinken des IGF-I Spiegels um eine SD die Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) osteoporotisches Frakturrisiko um 45%. Für das IGFBP-3 konnten keine Assoziationen mit den QUS Parametern oder dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gezeigt werden.
Insbesondere bei Männer bleibt Osteoporose oft unentdeckt. Die hier aufgezeigten Assoziationen von IGF-I mit dem Steifigkeitsindex und dem QUS-basierten Frakturrisiko könnten helfen, die Anzahl der nicht diagnostizierten Patienten mit Osteoporose, besonders bei Männern, zu senken.
In aktuellen Studien aus den letzten Jahren mehren sich die Hinweise auf metabolische Einflüsse
von Osteocalcin. Neben dem Skelettsystem scheint besonders der Energiestoffwechsel,
speziell auf der Ebene der Distribution und des Verbrauchs von Glucose mit Osteocalcin
zu interagieren. In der vorliegenden Studie wurden Blutplasma- und Urinproben von 931
gesunden Probanden mittels Massenspektrometrie (Tandem-Massenspektroskopie mit vorgeschalteter
Flüssigkeitschromatographie) auf niedermolekulare Substanzen untersucht, um
dann auf systemische Effekte von Osteocalcin zu schließen. Diese Methodik erlaubt eine
breite Untersuchung von Wirkungen von Osteocalcin in allen Organsystemen, auch in jenen,
für die bisher noch keine Interaktionen mit Osteocalcin bekannt sind. Die Berechnung eines
ersten Modells zeigte viele Zusammenhänge. Diese waren jedoch stark durch die Nierenfunktion
beeinflusst. Nach Adjustierung für die Nierenfunktion blieben insgesamt 29 signifikante
Ergebnisse erhalten. Zu diesen Ergebnissen zählten zuvorderst Zwischenprodukte des
Kollagenstoffwechsels, besonders Prolinderivate, was die Bedeutung von Osteocalcin im
Knochenstoffwechsel unterstreicht. Die weiteren Ergebnisse umfassten eine Assoziation mit
Kynurenin, ein Hinweis auf die Möglichkeit, dass Entzündungen Einflüsse auf zirkulierendes
Osteocalcin haben könnten. Weitere Hinweise auf die bereits bekannte Verknüpfung zwischen
dem Energiestoffwechsel und Osteocalcin bietet die vorliegende Studie durch die Detektion
einer Assoziation zwischen Osteocalcin und Abbauprodukten von verzweigtkettigen
Aminosäuren. Auch scheint Osteocalcin vom Lebensstil, wie beispielsweise dem Tabakrauchen,
beeinflusst zu werden. Zusammenfassend bietet die vorliegende Studie einen umfassenden
Überblick über die metabolischen Einflüsse von Osteocalcin. Darin war eine Vielzahl
von Assoziationen nachweisbar, die jedoch insgesamt für eine eher geringe Rolle von Osteocalcin
im menschlichen Stoffwechsel sprechen.
Der Einsatz von Glukose Point-Of-Care-Testung- (POCT) Geräten zur Diagnose von Diabetes mellitus (DM) ist derzeit nicht allgemein akzeptiert. In der Patientenversorgung werden bei einzelnen Patienten unterschiedliche Messsysteme mit verschiedenen prä-analytischen Prozessen regelhalft parallel angewandt. POCT-Glukose aus Kapillarblut wird oft zur Verlaufskontrolle, venöses Plasma im Zentrallabor eher zu diagnostischen Zwecken verwendet. Behandelnde Ärzte müssen dementsprechend Messwerte verschiedener Probetypen und Messsysteme einordnen können. In dieser Arbeit wurden Glukosemessungen in Kapillarblut sowie venösem Blut mittels POCT- und Zentrallaborgeräten durchgeführt mit dem Ziel, typische Szenarien der Patientenversorgung nachzubilden. Die resultierenden Diagnoseraten von gestörter Glukosetoleranz (IGT) und DM wurden bestimmt und verglichen. Dafür wurden zwei Kohorten wurden einem OGTT unterzogen. In den Proben wurde die P-Glukosekonzentration mit zwei POCT-Methoden untersucht: einem Handgerät mit Teststreifen sowie einem kleinen Tischgerät mit Batch-Reagenzien, das oft patientennah eingesetzt wird. Daneben wurden zwei Messsysteme im Zentrallabor eingesetzt. Es wurden Vollblutproben sowie Kapillarproben untersucht. Zusätzlich wurde glykolisiertes Hämoglobin (HbA1c) aus Vollblut bestimmt.
Insgesamt wurden 231 Probanden untersucht. Die Zweistunden-OGTT-Glukosekonzentrationen der Kapillarproben wiesen eine systematische positive Messabweichung von 0,8 mmol/L auf, verglichen mit den Messungen an Plasmaproben im Kernlabor. Daraus resultierte eine höhere Diagnoserate von IGT und DM wenn die Messergebnisse der Kapillarproben zugrunde gelegt werden. Die Messabweichung reduzierte sich auf 0,2 mmol/L, wenn an allen Messsystemen venöses Blut untersucht wurde. Ein Methodenwechsel im Kernlabor hingegen führte zu einer negativen systematischen Messabweichung von 0,5 mmol/L und damit verbunden zu geringeren Diagnoseraten.
Venöse Proben, die patientennah gemessen werden, sind am besten geeignet zur Diagnose von DM im Rahmen eines OGTT. Die untersuchte Teststreifen-basierte POCT-Methode erscheint geeignet zur Diagnose von IGT und DM, wenn venöse Proben eingesetzt werden. Wechsel von Kernlabormethoden können systematische Messunterschiede in der P-Glukose-Messung verursachen, die die Diagnoserate von IGT und DM beeinflussen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit zur Engerfassung der Kriterien für die externe Qualitätssicherung.
Ein intaktes Angiopoietin/Tie-2-Liganden-Rezeptor-System ist unabdingbar für die endotheliale Regulierung und damit für das Überleben eines Organismus. Erhöhte Konzentrationen von zirkulierendem Ang-2 sind eng assoziiert mit Nierenerkrankungen und damit mit einem progredienten Verlust der glomerulären Filtrationsleistung. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Assoziationen zwischen zirkulierenden Ang-2- und Tie-2-Konzentrationen mit funktionellen Nierenfunktionsparametern in einer populationsbasierten Studie mit insgesamt 7169 Probanden aus zwei unabhängig voneinander erhobenen Kohorten (SHIP-1 und SHIP-Trend). Die Nierenfunktion wurde mittels Kreatinin, Cystatin C, eGFR(Krea) oder eGFR(Cys) und des uACRs untersucht. Zur statistischen Analyse wurden Varianz- und lineare Regressionsanalysen durchgeführt. In der Gesamtpopulation stellte sich eine starke positive Assoziation zwischen Ang-2 und Cystatin C oder uACR, sowie eine inverse Assoziation zwischen Ang-2 und eGFR(Cys) dar. Diese Ergebnisse blieben auch in der Subpopulation mit Probanden ohne arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 erhalten. Die Beziehungen zwischen Ang-2 und Kreatinin sowie eGFR(Krea) waren U-förmig und interessanterweise insgesamt weniger stark im Vergleich zu Cystatin C bzw. eGFR(Cys). Für Tie-2 konnten signifikante Assoziationen vor allem für Cystatin C und eGFR(Cys) verzeichnet werden. Ergänzend zum bisherigen Wissensstand konnte in der Studie ein Zusammenhang zu Ang-2 bei bereits geringfügig reduzierter eGFR beschrieben werden. Zusammenfassend bestätigten die statistischen Analysen, dass Ang-2 eng im Zusammenhang mit sensitiven und prognostischen Parametern für eine Nierenschädigung steht. Trotz Bildung einer Subpopulation mit Probanden ohne arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2, zwei Erkrankungen, die mit erhöhten Ang-2-, Tie-2- und Cystatin C-Konzentrationen assoziiert sind, blieben die Beziehungen für Cystatin C, eGFR(Cys) und uACR in der Subpopulation bestehen. Die Unterschiede zu den Ergebnissen der Analysen mit Kreatinin und eGFR(Krea) wurden mutmaßlich auf die höhere Sensitivität von Cystatin C als Marker einer leichtgradig bis moderat eingeschränkten eGFR zurückgeführt. Da es sich bei der Arbeit um eine populationsbasierte Querschnittsstudie handelt, konnten Langzeitbeobachtungen sowie kausale oder pathophysiologische Zusammenhänge nicht geklärt werden. Die potenzielle Rolle von Ang-2, allein oder in Kombination mit Serum-Cystatin C, als Marker zur Frühdiagnostik von Nierenbeeinträchtigungen oder CKD bleibt in weiteren Studien zu evaluieren.
Im Rahmen der Herzinfarktdiagnostik spielt die schnelle Verfügbarkeit von kardialem Troponin (cTn) als Biomarker für eine ischämiebedingte Nekrose des Herzmuskelgewebes eine wichtige Rolle. Bei einer TAT von mehr als 60 Minuten wird der Einsatz von Geräten der Patientennahen Sofortdiagnostik (POCT) empfohlen. In der vorliegenden Studie wurden die 99ten Perzentilen sowie die Impräzision von zwei Assays der Patientennahen Sofortdiagnostik (cTnI, cTnT) in einer großen, gesunden Referenzgruppe ermittelt und mit denen dreier Zentrallabor-Assays, erhoben in derselben Referenzpopulation, verglichen.
Die 99te Perzentile für cTnI am AQT90 lag bei 19 ng/L, die niedrigste Konzentration, die mit einem %VK von 10% gemessen werden konnte, wurde mit 22ng/L ermittelt; die niedrigste Konzentration mit einem %VK von 20% mit 13 ng/L. Damit ist die analytische Leistungsfähigkeit des cTnI AQT90 FLEX mit der der cTnI Assays des Zentrallabors vergleichbar, wenn auch die Impräzision an der 99ten Perzentile mit 12% etwas höher liegt als die empfohlenen 10%.
Für den cTnT Assay konnte aufgrund unplausibler Messergebnisse die 99te Perzentile nicht ermittelt werden. Die dahinter liegenden Ursachen bedürfen weiterer Untersuchungen. Die Troponinmessungen beider Assays wurden im selben Messvorgang am AQT90 FLEX POCT Gerät in Plasmaproben der DONOR SHIP-Population durchgeführt.
Der AQT90 ermöglicht eine kurze TAT von unter 30 Minuten. Durch die schnelle Verfügbarkeit der Ergebnisse kann der cTnI Assay in der Patientennahen Sofortdiagnostik zu einer beschleunigten ärztlichen Entscheidungsfindung und somit potentiell zur Verbesserung der Patientenbehandlung beitragen.
Das cTnT Assay am AQT90 konnte aufgrund einer außergewöhnlichen Anzahl von hohen Messwerten sowie einem unplausiblen Impräzisionsprofil nicht evaluiert werden. Daher sollten für die Beurteilung des cTnT Assays weitere Studien, z.B. mit frischem Vollblut, durchgeführt werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den ITT und den GHRH+ARG-Test miteinander zu vergleichen, insbesondere auch in Bezug auf den Einfluss von Prä-Testvariablen wie Alter, Geschlecht, BMI, Bauchumfang sowie der basalen IGF-I-, Triglycerid-, Glucose- und HDL-C-Werte.
Zusammenfassend konnte eine signifikant negative Korrelation zwischen steigendem Patientenalter und maximalem GH-Wert während beider Testungen sowie eine signifikant positive Korrelation zwischen IGF-I und den GH-Ergebnissen beider Tests nachgewiesen werden.
Bei Frauen zeigte sich eine signifikant höhere GH-Sekretion in den beiden Stimulationsverfahren, wobei generell durch die Applikation von GHRH+ARG eine höhere GH-Sekretion erzielt wird als durch eine Insulin-induzierte Hypoglykämie.
Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass mit steigendem BMI und Bauchumfang ein geringerer maximaler GH-Wert im GHRH+ARG-Test erreicht wird.
Vor jeder Hypophysenstimulationstestung mit dem ITT bzw. dem GHRH+ARG-Test sollten daher das Geschlecht, das Alter, der BMI, der Bauchumfang und der basale IGF-I-Wert der zu untersuchenden Person ermittelt und bei der Testinterpretation berücksichtigt werden.
Zur Detektion einer GHD bei übergewichtigen Patienten wird wegen der Unabhängigkeit von BMI und Bauchumfang die Durchführung des ITT empfohlen.
Ist mit großer Wahrscheinlichkeit eine Hypophysenerkrankung mit ausgedehnter Destruktion von Hypophysengewebe als ursächlich für eine GHD anzunehmen, so ist die Durchführung des GHRH+ARG-Tests zu empfehlen.
Bei älteren Patienten sollte ggf. wegen des Risikos einer bisher nicht diagnostizierten koronaren Herzerkrankung aufgrund des geringeren Nebenwirkungsprofils der GHRH+ARG-Test durchgeführt werden.
Dieser stellt nach unseren Ergebnissen generell eine gute Alternative zum ITT dar.
Aufgrund der aufgeführten Faktoren, die zu einer Beeinflussung der GH-Sekretion in der Stimulationstestung führen können, sollten Patienten mit dem Verdacht auf eine GHD zur Vermeidung falscher Ergebnisse mehrere verschiedene Stimulationstests durchlaufen. Dies ist auch in der vorliegenden Arbeit geschehen.
Zudem müssen künftig zwingend international einheitliche Assays zur labortechnischen Messung von GH und IGF-I angewandt und die Testergebnisse patientenbezogen interpretiert werden.
Die Folgen von Osteoporose und Adipositas stellen große gesundheitspolitische und sozioökonomische Herausforderungen dar. Seit vielen Jahren wird untersucht, inwieweit Fettgewebe auf den Knochen einen protektiven oder schädlichen Einfluss ausübt. Dabei kamen verschiedene Studien, zum Großteil Querschnittsstudien, zu gegensätzlichen Ergebnissen.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der Knochensteifigkeit sowie dem osteoporotischen Frakturrisiko in der erwachsenen Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands untersucht.
Dabei konnte ein positiver Zusammenhang zwischen BMI, Taillenumfang, VAT oder abdominellem SAT und der BUA und dem Steifigkeitsindex hergestellt werden. Der BMI war darüber hinaus positiv mit der BUA assoziiert. Außerdem wurde gezeigt, dass die Chance für ein mittleres oder hohes Frakturrisiko mit steigendem BMI, Taillenumfang und abdominellem Fettvolumen abnimmt. Diese Ergebnisse stützen im Wesentlichen das lange beschriebene Paradigma eines protektiven Einflusses des Fettgewebes auf den Knochenstatus und stärken darüber hinaus die Bedeutung der klinisch leicht verfügbaren Parameter BMI und Taillenumfang bei der Einschätzung des osteoporotischen Frakturrisikos.
Allerdings erlaubt die Durchführung dieser Studie als Querschnittstudie keine Rückschlüsse auf Kausalitäten hinsichtlich der möglicherweise komplexen Interaktionen zwischen Fett- und Knochengewebe. Daher sind in Zukunft weitere Längsschnittstudien an einer repräsentativen Studienpopulation unter Verwendung standardisierter Messmethoden nötig, um die Zusammenhänge und Interaktionen dieser beiden Gewebe besser zu verstehen.
Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnten die Assoziationen zwischen 25(OH)D und der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion und deren potentielle Mediation durch gesundheitsrelevante Einflussfaktoren in einer großen bevölkerungsbasierten Studienpopulation aufgedeckt und bezugnehmend auf die körperliche Leistungsfähigkeit in einer zweiten, unabhängigen, großen Kohorte reproduziert werden. Nicht nur das Erweitern untersuchter Variablen zur Beschreibung von körperlicher Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion, im Vergleich zur bisherigen Erkenntnissen, sondern auch der methodische Einsatz der Spiroergometrie zur Datengewinnung stellt eine weitere Stärke vorliegender Studie dar. Komplettierend wurde zudem erstmals eine Mediatoranalyse durchgeführt, um die eventuelle Vermittlung der gefundenen Effekte durch Mediatoren zu überprüfen.
Allerdings sind in der Interpretation der Studienergebnisse Einschränkungen zu berücksichtigen, wie z. B. Ernährungsgewohnheiten (insbesondere vegane Ernährung), die 25(OH)D-Werte beeinflussen können109 und in der vorliegenden Untersuchung nicht berücksichtigt wurden. Trotz enormer Stärken sind die vorliegenden Untersuchungen durch ihr Querschnittsdesign limitiert, welches nicht geeignet ist eine Kausalität der Zusammenhänge aufzuzeigen. Auch wenn ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen 25(OH)D und der körperlichen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion bei gesunden Probanden auf Grundlage der dargestellten Ergebnisse eindeutig ist, sind Längsschnittanalysen wünschenswert, um zu beweisen, dass 25(OH)D ursächlich mit der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion in Verbindung steht. Zwar hat eine erst kürzlich erschienene französische Untersuchung gezeigt, dass Vitamin D Werte von Probanden, die im Zeitraum von November bis April unzulängliche Werte aufwiesen, durch eine zusätzliche Gabe von 80.000 internationalen Einheiten (IU) normwertig angehoben werden konnte, ohne dabei überdosiert zu sein110, jedoch fehlen Daten hinsichtlich einer Beeinflussung der körperlichen Leistungsfähigkeit, weswegen zukunftsorientiert anzumerken bleibt, dass weitere interventionelle Studien erforderlich sind, um zu untersuchen, inwieweit eine Vitamin-D-Ergänzung einer Verbesserung der allumfassenden körperlichen Leistungsfähigkeit zuträglich ist und somit zur Gesundheitsversorgung in der allgemeinen Bevölkerung beitragen kann.
Nachdem ab 2012 mehr als 200, vor allem kleinere, Untersuchungen, zum Thema Irisin veröffentlicht wurden, jedoch noch sehr große Diskrepanzen bezüglich der Ergebnisse herrschten, war Ziel meiner Arbeit, die Beziehung zwischen körperlicher Aktivität mittels kardiopulmonaler Parameter und Irisin-Spiegel erstmals in einer großen Population zu untersuchen. Hierzu wurden Daten von 740 Probanden der SHIP-Trend Kohorte herangezogen und geschlechtsspezifische Analysen zum Zusammenhang zwischen Irisin-Spiegeln und kardiopulmonaler Leistungsfähigkeit durchgeführt.
Die Ergebnisse weisen bei den Männern eine inverse Beziehung zwischen Irisin und Belastungskapazität gemessen mittels VO2,peak und maximaler Leistung auf. Demgegenüber steht eine positive Beziehung zwischen Irisin und VO2,peak bei Frauen, welche mögliche geschlechtsspezifische Unterschiede nahelegt. Darüber hinaus zeigten die Analysen erstmals einen speziellen jahreszeitlichen Verlauf des Irisin-Spiegels mit zwei Gipfeln in den Winter- (Dezember bis Februar) und in den Sommermonaten (Juli bis August) mit höheren Werten im Vergleich zu den restlichen Monaten.
Trotz diverser Studien zum Thema Irisin gibt es noch viele ungeklärte Aspekte in Hinblick auf die Sekretion und Wirkung. So ist momentan noch unklar, ob Irisin auch von Fettzellen gebildet werden kann. Auch die laborchemischen Detektionsmethoden für Irisin sind verbesserungswürdig, um eine verlässliche und standardisierte Quantifikation von Irisin zu gewährleisten. Zudem sollte in Zukunft neben der Entstehung und Detektion Irisins die Wirkung auf die menschlichen Körperzellen eingehend geklärt werden, um weitergehende Schlüsse aus dem propagierten „Adipositas-Heilmittel“ Irisin zu ziehen. Die von uns erstmals entdeckten jahreszeitlichen Schwankungen des Irisins sind ein weiterer Punkt, der momentan noch zu wenig erforscht ist, und in künftigen Studien weiter analysiert und standardisiert werden sollte, um letztendlich Gewissheit bezüglich der Wirkungsweise des Irisins und der möglichen klinischen Relevanz dieses Hormons zu erlangen.