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BCL11B, an essential transcription factor for thymopoiesis, regulates also vital processes in post-thymic lymphocytes. Increased expression of BCL11B was recently correlated with the maturation of NK cells, whereas reduced BCL11B levels were observed in native and induced T cell subsets displaying NK cell features. We show that BCL11B-depleted CD8+ T cells stimulated with IL-15 acquired remarkable innate characteristics. These induced innate CD8+ (iiT8) cells expressed multiple innate receptors like NKp30, CD161, and CD16 as well as factors regulating migration and tissue homing while maintaining their T cell phenotype. The iiT8 cells effectively killed leukemic cells spontaneously and neuroblastoma spheroids in the presence of a tumor-specific monoclonal antibody mediated by CD16 receptor activation. These iiT8 cells integrate the innate natural killer cell activity with adaptive T cell longevity, promising an interesting therapeutic potential. Our study demonstrates that innate T cells, albeit of limited clinical applicability given their low frequency, can be efficiently generated from peripheral blood and applied for adoptive transfer, CAR therapy, or combined with therapeutic antibodies.
Salivary glands provide secretory functions, including secretion of xenobiotics and among
them drugs. However, there is no published information about protein abundance of drug transporters
measured using reliable protein quantification methods. Therefore, mRNA expression and absolute
protein content of clinically relevant ABC (n = 6) and SLC (n = 15) family member transporters in the
human parotid gland, using the qRT-PCR and liquid chromatography-tandem mass spectrometry
(LC−MS/MS) method, were studied. The abundance of nearly all measured proteins ranged between
0.04 and 0.45 pmol/mg (OCT3 > MRP1 > PEPT2 > MRP4 > MATE1 > BCRP). mRNAs of ABCB1,
ABCC2, ABCC3, SLC10A1, SLC10A2, SLC22A1, SLC22A5, SLC22A6, SLC22A7, SLC22A8, SLCO1A2,
SLCO1B1, SLCO1B3 and SLCO2B1 were not detected. The present study provides, for the first time,
information about the protein abundance of membrane transporters in the human parotid gland,
which could further be used to define salivary bidirectional transport (absorption and secretion)
mechanisms of endogenous compounds and xenobiotics.
Die hier vorliegende Studie befasst sich mit der Topografie der Fossa pterygopalatina des Menschen unter Berücksichtigung alters- und geschlechtsspezifischer Unterschiede. Die Studie basiert auf der Untersuchung von insgesamt 114 DVT-Datensätzen erwachsener Probanden beiderlei Geschlechts. Basierend auf den Rohdatensätzen wurden mit Hilfe der NewTom 3G Software (QR NNT Version 2.11 Professional ©) axiale und sagittale Schnitte der DVT-Aufnahmen mit einer Schichtdicke von 0,5 mm erstellt. Nach Festlegung geeigneter Messebenen und Tangenten wurden verschiedene Strecken- und Winkelmessungen vorgenommen, um die Lage der Fossa pterygopalatina im Raum besser beschreiben zu können. Im Mittelpunkt dieser Studie standen die Abstände verschiedener Strukturen der Fossa pterygopalatina zur Median-Sagittal-Ebene und zum anteriorsten Knochenpunkt. Zur Beurteilung des Geschlechtsdimorphismus wurden die Messdaten einem t-Test unterzogen. Um eventuelle Unterschiede zwischen den Altersgruppen aufzeigen zu können, wurde eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt. Zusätzlich wurde eine Korrelations- und Regressionsanalyse auch unter Berücksichtigung verschiedener Gesichtsschädelmaße durchgeführt und zur Beurteilung von Seitenunterschieden ein Symmetriequotient bestimmt. Mit Hilfe der vorgenommenen Abstandsmessungen der Fossa pterygopalatina zu definierten Knochenpunkten lässt sich die Topografie der Fossa näher beschreiben. In Bezug auf die Medianebene des Kopfes liegt das Foramen rotundum am weitesten lateral. Etwas weiter medial vom Foramen rotundum projiziert sich der Canalis palatinus major, gefolgt vom Foramen sphenopalatinum. Am weitesten medial liegt der Canalis pterygoideus. Die Abstände der Strukturen der Fossa pterygopalatina zu anterioren Knochenpunkten zeigen, dass sich der Eingang der Fossa in den Canalis palatinus major auf den Bereich der fazialen Kieferhöhlenwand projiziert. Das Foramen sphenopalatinum und der Canalis pterygoideus hingegen projizieren sich auf den Processus frontalis der Maxilla. Das Foramen rotundum projiziert sich auf den Übergang zwischen dem medialen und inferioren Margo orbitalis. Für einen Großteil der in dieser Studie erhobenen Parameter konnten wir einen signifikanten Geschlechtsdimorphismus zugunsten der männlichen Probanden nachweisen. Für die erhobenen Höhenparameter ist der Geschlechtsdimorphismus stets stärker ausgeprägt als für die Abstandsmessungen der Fossa pterygopalatina zur Median-Sagittal-Ebene und zum anteriorsten Knochenpunkt. Zwischen den verschiedenen Altersgruppen konnten für keine Parameter signifikante Unterschiede festgestellt werden. Die durchgeführte Korrelationsanalyse weist auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen den in dieser Studie ermittelten Abstandsmessungen der Fossa pterygopalatina und verschiedenen Schädelmaßen hin. Die Regressionsanalyse deutet auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Distanz des Foramen rotundum zum anteriorsten Knochenpunkt und der Schädelbasislänge hin. Inwieweit dieser Zusammenhang auch für andere Populationen gilt, sollte in weiterführenden Studien untersucht werden. Mit Hilfe der hier vorliegenden Daten ist es möglich, ausgehend von definierten und tastbaren Knochenpunkten am Gesichtsschädel, die Position der einzelnen Foramina und Kanäle der Fossa pterygopalatina von diesen Knochenpunkten direkt abzuschätzen. Damit können diese Untersuchungsergebnisse ein Hilfsmittel für die intraoperative Orientierung darstellen. Da für die in dieser Studie erhobenen Parameter eine annähernde Symmetriegleichheit nachgewiesen werden konnte, können zukünftig die Ergebnisse der rechten und linken Fossa pterygopalatina gleichrangig betrachtet werden. Die hier vorliegende Studie erlaubt eine Aussage über die Topografie der Fossa pterygopalatina des Menschen in Bezug auf die Raumebenen. Zudem liefert sie Grundlagen für weitere vergleichende Studien an anderen menschlichen Populationen und nicht-menschlichen Primaten.
Intestinal transporter proteins are known to affect the pharmacokinetics and in turn the efficacy and safety of many orally administered drugs in a clinically relevant manner. This knowledge is especially well-established for intestinal ATP-binding cassette transporters such as P-gp and BCRP. In contrast to this, information about intestinal uptake carriers is much more limited although many hydrophilic or ionic drugs are not expected to undergo passive diffusion but probably require specific uptake transporters. A transporter which is controversially discussed with respect to its expression, localization and function in the human intestine is the organic cation transporter 1 (OCT1). This review article provides an up-to-date summary on the available data from expression analysis as well as functional studies in vitro, animal findings and clinical observations. The current evidence suggests that OCT1 is expressed in the human intestine in small amounts (on gene and protein levels), while its cellular localization in the apical or basolateral membrane of the enterocytes remains to be finally defined, but functional data point to a secretory function of the transporter at the basolateral membrane. Thus, OCT1 should not be considered as a classical uptake transporter in the intestine but rather as an intestinal elimination pathway for cationic compounds from the systemic circulation.
Background: Unwanted drug-drug interactions (DDIs), as caused by the upregulation of clinically relevant drug metabolizing enzymes and transporter proteins in intestine and liver, have the potential to threaten the therapeutic efficacy and safety of drugs. The molecular mechanism of this undesired but frequently occurring scenario of polypharmacy is based on the activation of nuclear receptors such as the pregnane X receptor (PXR) or the constitutive androstane receptor (CAR) by perpetrator agents such as rifampin, phenytoin or St. John’s wort. However, the expression pattern of nuclear receptors in human intestine and liver remains uncertain, which makes it difficult to predict the extent of potential DDIs. Thus, it was the aim of this study to characterize the gene expression and protein abundance of clinically relevant nuclear receptors, i.e., the aryl hydrocarbon receptor (AhR), CAR, farnesoid X receptor (FXR), glucocorticoid receptor (GR), hepatocyte nuclear factor 4 alpha (HNF4α), PXR and small heterodimer partner (SHP), in the aforementioned organs. Methods: Gene expression analysis was performed by quantitative real-time PCR of jejunal, ileal, colonic and liver samples from eight human subjects. In parallel, a targeted proteomic method was developed and validated in order to determine the respective protein amounts of nuclear receptors in human intestinal and liver samples. The LC-MS/MS method was validated according to the current bioanalytical guidelines and met the criteria regarding linearity (0.1–50 nmol/L), within-day and between-day accuracy and precision, as well as the stability criteria. Results: The developed method was successfully validated and applied to determine the abundance of nuclear receptors in human intestinal and liver samples. Gene expression and protein abundance data demonstrated marked differences in human intestine and liver. On the protein level, only AhR and HNF4α could be detected in gut and liver, which corresponds to their highest gene expression. In transfected cell lines, PXR and CAR could be quantified. Conclusions: The substantially different expression pattern of nuclear receptors in human intestinal and liver tissue may explain the different extent of unwanted DDIs in the dependence on the administration route of drugs.