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The investigated bacterial strain 64G3 was isolated from an offshore oil reservoir in Vung Tau, Vietnam. By means of 16S rDNA sequence alignment and DNA-DNA hybridization with Petrotoga mexicana DSM 14811, the isolate was identified as Petrotoga mexicana species. Morphologically, the 64G3 cells were rod-shaped and cell sizes varied widely from 1.0 µm up to 60 µm in length and from 0.6 to 1.2 µm in width. The cells appeared single, pairwise or in chains within a sheath-like structure (a typical characteristic of the order Thermotogales) that ballooned over the cell ends. Cells were immobile and no flagella were observed. Strain 64G3 grew anaerobically at temperatures ranging from 30 to 65°C and within the pH range of 5.0 to 8.5 with optimum growth at 55°C and the pH 7.0. Elemental sulfur and thiosulfate served as alternative electron acceptors whereas sulfate did not. Cellular extract of strain 64G3 grown in a basal medium containing soluble starch displayed hydrolytic activity towards soluble starch. The amylase system includes at least two individual enzymes. Amylase activity of the cell extract was detected in a wide temperature range (30-80°C), with optimal enzyme activity at 75°C. By using degenerate primer for PCR amplification of GH13 enzyme coding regions in combination with other molecular methods, a full amylase coding gene containing four conserved regions of α-amylase was obtained. The deduced sequence showed low identities (up to 40%) to other known amylases. This 1992 bp coding gene was heterologously expressed in E. coli and its product (amylase) was characterized. Under common expression conditions, the 77 kDa amylase (rAmyA) was predominantly produced as inclusion bodies (insoluble protein). The minor amount of soluble active amylase was used for purification and characterization of the enzyme. rAmyA was active on starch at temperatures between 30-55°C, with an optimum at 45oC. It is not thermostable because it was completely inactive after incubation at 65°C for 15 min. The enzyme was active over a pH range from 4.5-8.0, with an optimum at pH 6.5. Beside starch, rAmyA also hydrolysed glycogen, amylose, amylopectin and other oligosaccharides. Pullulan and cyclodextrins were not the substrates for this amylase. The enzyme hydrolyzed starch in an endo-acting manner, releasing maltose and maltotriose as major products and a lesser amount of glucose. On the basis of the primary structure, the substrate specificities and the hydrolysis pattern, rAmyA was classified as an endo-acting α-amylase (EC. 3.2.1.1). The cpn10/60 operon from psychrophilic O. antarctica was cloned and expressed in B. subtilis using a multi-copy plasmid. The amounts of soluble 60 kDa Cpn60 and 10 kDa Cpn10 produced at temperature ranging from 10 - 30°C were high and stable during cell growth. To investigate the impact of psychrophilic chaperonin on cold adaptation, cells with (cpn+) and without (cpn-) cpn10/60 operon were grown at 10 and 15°C. Growth comparison between two strains revealed that psychrophilic chaperonin did not support cold adaptation of B. subtilis at 10 and 15°C as it did in E. coli. A single copy of O. antarctica cpn10/60 operon was integrated into the amyE locus of the B. subtilis chromosome. The yeast α-glucosidase, a theoretic protein substrate for this chaperonin, was heterologously produced in B. subtilis at temperatures ranging from 15-30°C. Within this temperature range, the major amount of this protein appeared as inclusion bodies. Co-expression of O. antarctica cpn10/60 operon at 15°C, however, did not result in a higher activity of glucosidase. Moreover, SDS-PAGE analysis of cellular insoluble fractions revealed that the amount of insoluble enzyme produced in cpn+ cells did not decrease in comparison with that produced in cpn- cells, indicating that the recombinant chaperonin had no impact on recovery of active α-glucosidase from the inclusion bodies.
Sepsis als generalisierte Entzündungsreaktion auf eine lokale Infektion stellt trotz aller Fortschritte in der Medizin immer noch die häufigste Todesursache auf operativen Intensivstationen dar. In der Sepsis steht eine generalisierte Entzündungsreaktion im Mittelpunkt. Es kommt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren und zur Aktivierung von Leukozyten und Endothelzellen. Die Folge sind Mikrozirkulationsstörungen, Endothelschäden und Erhöhung der Gefäßpermeabilität mit Ödembildung. Als Hauptmanifestationsort pathologischer Veränderungen bei der Sepsis wurde die Mikrozirkulation verschiedener Organe und Gewebe identifiziert, die eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Multiorganversagens spielen. Untersucht wurde der Einfluss von Ampicillin, seinem Derivat KKP-723, Natrium-Selenit und L-Alanyl-L-Glutamin auf das adhärente Verhalten von Leukozyten in submukösen Venolen und die funktionelle Kapillardichte in verschiedenen Schichten der Darmwand. Vergleichend kann man sagen, dass die Applikation von L-Alanyl-L-Glutamin in dem hier verwendeten Sepsismodell und in den untersuchten Parametern die beste Protektion der Mikrozirkulation bewirkt. Die Zufuhr von Natrium-Selenit erzielte, vor allem im Vergleich der Leukozyten-Endothel-Interaktion, ebenso gute Ergebnisse wie die Dipeptid-Gruppen. Man muss jedoch beachten, dass die LPS-Dosis 5mg.kg-1, wie in den Dipeptid-Versuchen, sondern mit 15mg.kg-1 dreimal so hoch war. Ampicillin verringerte die Leukozyten-Interaktion mit dem Endothel vor allem in den V1-Gefäßen signifikant. In den weiteren untersuchten Parametern blieben die Ergebnisse fast unverändert gegenüber den unbehandelten endotoxinbelasteten Tieren. Das Derivat KKP-723 erhöhte in den Versuchen die Leukozytenadhärenz in den untersuchten Venolen, weiterhin zeigte es keine Wirkung auf die funktionelle Kapillardichte im Darm.
The development of innovative coatings with multifunctional properties is an ambitious task in modification of material surfaces. A novel approach is a hybrid method combining the non-thermal plasma processing with nanotechnology for the development of multifunctional surface coatings. The conception of the hybrid coating process is based on three steps: the preparation of a suspension consisting of an organic liquid and functional nanoparticles, the deposition of the suspension as a thin liquid film on the material surface, and the plasma modification of the liquid organic film to achieve a thin solid composite film with embedded nanoparticles demonstrating multifunctional properties and good adherence on the substrate material. In this work the liquid polydimethylsiloxane (PDMS) was applied as a model system, and the experimental investigations were focused on the PDMS plasma modification. In particular, the specific role of the different plasma components and the influence of the plasma and processing parameters on the PDMS modification were studied. The applied capacitively coupled radio frequency (CCRF) plasma was analyzed by electric probe measurements and optical emission spectroscopy, whereas the molecular changes in PDMS due to plasma-induced chemical reactions were studied by the Fourier transform infrared reflection absorption spectroscopy. Additionally, the photocatalytic activity of thin composite films consisting of plasma cross-linked PDMS with embedded TiO2 nanoparticles was demonstrated. During the investigation it was found that the CCRF discharge modifies efficiently thin liquid PDMS films to solid coatings. The samples were positioned in the plasma bulk at floating potential. The penetration depth of particles like neutrals, ions, electrons and radicals in the film is strongly limited. The heating of samples in the CCRF discharge is weak to modify PDMS by itself and only the plasma radiation is able to transform the liquid bulk to solid one. It is known that the absorption onset of PDMS lies in the VUV region (below 200 nm). The energetic VUV radiation penetrates into the PDMS film on a thickness from several hundred nanometers to few micrometers and initiates photochemical reactions there. Thus, different gases like Ar, Xe, O2, H2O, air and H2 were tested to provide the strongest VUV emission intensity of the CCRF discharge. Discharge pressure and power were varied for all these gases and it was found that at all conditions the H2 plasma demonstrates drastically stronger emission. Thus, H2 gas was selected for the plasma treatment of liquid PDMS films. The IRRAS analysis revealed the transformation process of PDMS with the degradation of CH3 groups, the formation of new groups like SiOH, CH2 and SiH, the formation of the SiOx material and crosslinking. It was found that the modification effect is not uniform across the film thickness. The top region with an initial thickness up to 100 nm loses all CH3 groups, in the underlying region the CH3 concentration increases gradually from zero to the value for PDMS, if the film was thick enough. The methyl-free SiOx top layer contains also SiOH and SiH groups. Furthermore, the SiH groups are concentrated only in a very thin layer with a thickness below 10 nm. The presence of the unscreened polar SiOSi and SiOH groups on the surface causes the adsorption of H2O from the atmosphere, which was also observed by IRRAS. By means of the spectroscopic ellipsometry it was found out that all above described regions experience a shrinking. The reason is the crosslinking and loss of material. The most shrunken layer is the top SiOx layer with the shrinking ratio (final thickness/initial thickness) of 0.55 - 0.60. Further, this ratio gradually rise up to the value of 0.95 in the deeper region, which has the concentration of CH3 groups of about that for PDMS. After the analysis of all results the depth of effective modification was estimated at 300 400 nm for the most optimal conditions. The optimization of the plasma VUV intensity was realized by variation of discharge pressure and power. The strongest plasma emission at studied conditions provided the irradiance of the sample of ca. 13 mW/cm2. However, such strong radiation causes very strong production rate of the gases. These products leave the modifying film slower as they are produced, what causes their accumulation in there. Their pressure grows up leading to formation of bubbles, which later explode. Finally, the film becomes heavily damaged. To avoid this effect the pressure and the RF power were changed to reduce the irradiance to 6 - 7 mW/cm2. This resulted in the absence of any damages.
Ziele der vorgelegten Arbeit waren: • Eine vergleichende Untersuchung der Rettungsdienstgesetze der Bundesländer in Bezug auf deren Regelung von Intensivtransporten • Die Darstellung der historischen Entwicklung des Intensivverlegungsdienstes Mecklenburg-Vorpommern gGmbH • Die Auswertung der Leistungszahlen des Intensivverlegungsdienstes MV von 2001 – 2011 In allen Bundesländern werden Systeme zur Intensivverlegung sowohl luft- wie bodengebunden vorgehalten. Die rechtlichen Regelungen, vor allem die Einbindung der Intensivtransporte in die jeweiligen Rettungsdienstgesetze, sind unterschiedlich gestaltet. In einer zunehmenden Zahl der Bundesländer wird die Intensivverlegung bereits, entsprechend den Vorgaben der Bundesärztekammer, als Bestandteil der Notfallrettung geführt. In wenigen Bundesländern wird der Intensivtransport noch dem qualifizierten Krankentransport zugeordnet. In Mecklenburg- Vorpommern ist die Intensivverlegung bislang nicht gesetzlich verankert. Derzeit befindet sich ein Erlass des Ministeriums für Gesundheit und Soziales zur Durchführung von Krankentransporten unter intensivmedizinischen Bedingungen in einer zweijährigen Projektphase. In deren Auswertung wird eine rechtliche Regelung für die speziellen Sekundärtransporte und ihre Organisation im Land erwartet. In Mecklenburg-Vorpommern wurde erstmalig 1997 ein bodengebundener Intensivverlegungsdienst in Betrieb genommen. Nachdem wegen Problemen der Refinanzierung dessen Betrieb 1999 zeitweilig ausgesetzt werden musste, ist der ITW seit Dezember 2000 wieder im Einsatz. Zunächst diente er vorrangig der Patientenakquise der Rehabilitationsklinik Leezen. In steigendem Maße wurde er für die Verlegung von Patienten im Interhospitaltransfer unter intensivmedizinischen Bedingungen genutzt und konnte sich somit eine solide Basis als Teil der Sekundärverlegungssysteme im Land erarbeiten. Zurzeit wird der Intensivtransport in Mecklenburg-Vorpommern noch außerhalb des öffentlichen Rettungsdienstes betrieben. Die Untersuchung der Leistungszahlen des ITW Mecklenburg-Vorpommern zeigt über den Zeitraum 2001 - 2011 eine steigende Einsatzfrequenz. Die durchschnittliche Transportstrecke blieb über die Jahre konstant bei etwa 115km. Sie liegt damit höher als von anderen bodengebundenen Intensivverlegungen im Bundesgebiet berichtet. Mehr als 75% aller Patienten wurden aus Akutkliniken übernommen und nahezu der gleiche Anteil in Rehakliniken transportiert. Die Hälfte aller Transporte wurde in Mecklenburg–Vorpommern begonnen, Ziel des Transports waren in mehr als 80% der Fälle Kliniken des Landes. Überwiegend wurden Patienten mit Erkrankungen des ZNS oder Folgeschäden dieses Organsystems nach anderen schwerwiegenden intensivmedizinischen Krankheitsbildern transportiert. Nur in etwa 10% war der Transport dringlich, d.h. in einem Zeitraum bis zu zwei Stunden nach Anforderung zu starten. Ca. 2/3 aller Patienten wurden während des Transports maschinell beatmet. Schwerwiegende, nicht beherrschbare Komplikationen traten während der Transporte nicht auf. Neben der Beatmung kamen wiederholt intensivmedizinische Maßnahmen des Atemwegsmanagements, Korrektur von Drainagen und medikamentöse Maßnahmen bei Problemen der Sedierung, der Kreislaufregulation oder bei Herzrhythmusstörungen zur Anwendung. Die Durchführung des Transports unter intensivmedizinischen Bedingungen war daher jeweils indiziert. Wegen fehlender Dokumentation und unzureichender Eignung der Parameter für die Bedingungen des Intensivtransports konnte kein Scoring zur Bewertung der Schwere der Erkrankung und eventueller Veränderungen der Gesamtsituation unter den Transportbedingungen durchgeführt werden. Ein Ausblick über die mögliche Anwendung des Mainz-Emergency-Evaluation-Score nach Einführung des Minimalen Notfalldatensatzes 3 wurde gegeben. Die Einrichtung eines Critical Incident Reporting System für Bedingungen des Intensivtransports sollte geprüft werden. Die vorliegenden Ergebnisse können im Zusammenhang mit der Analyse nach Abschluss der Projektphase zur Durchführung von Krankentransporten unter intensivmedizinischen Bedingungen des Sozialministeriums dazu beitragen, ein Intensivtransportsystem nach den Bedürfnissen der Krankenhäuser in Mecklenburg-Vorpommern zu installieren.
Zur Zufriedenheit von Patienten mit einer RJTH gibt es in der Literatur nur wenige Angaben. In einer kontinuierlichen Befragung der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin an der Universitätsmedizin Greifswald wird mit Hilfe eines Fragebogens die Zufriedenheit der Patienten während der stationären RJTH seit 1999 erfasst. In der vorliegenden Arbeit wurden die Fragebögen von 1999-2008 ausgewertet, mögliche Einflussfaktoren ermittelt und ein Vergleich der Ergebnisse mit den Resultaten der Befragung durch das Institut der Community Medicine am Gesamtklinikum angestellt. Der angewandte Fragebogen wurde einer methodenkritischen Untersuchung unterzogen. Der Patientenfragebogen enthält Aspekte der Patientenzufriedenheit (Aufklärung, Unterbringung, Verpflegung, Organisation, Betreuung, Wohlbefinden, aktive Patienteneinbindung), erkrankungsspezifische Fragen und Möglichkeit zu Freitextbemerkungen (Kritik, Lob, Anregung). Über den Befragungszeitraum (1999 bis 2008) konnten bei einer Rücklaufquote von 53,3% insgesamt 3014 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. In der Globalnote wurde eine Note von 1,55 ±0,38 erreicht (Mittelwert der Einzelnoten) und weist eine hohe Patientenzufriedenheit auf. Die lineare Regression zeigte einen geringen Abfall der Gesamtzufriedenheit über den Studienzeitraum. Überdurchschnittlich gut wurden die von der Klinik zu beeinflussenden Aspekte wie Betreuung (Note 1,3; Unzufriedenheitsrate 0,7%), Aufklärung und Organisation evaluiert, unterdurchschnittlich die Bereiche Verpflegung (Note 1,7; Unzufriedenheitsrate 10,5%) und Unterbringung. Die Globalnote zeigte signifikante, geringe Relationen zu Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand auf (Varianzanteile bis 4%). Mit zunehmendem Alter stieg die Zufriedenheit im Bereich der Unterbringung, Verpflegung, Organisation und Betreuung, bei zunehmender Aufenthaltsdauer die der Aufklärung und Unterbringung. Frauen bewerteten Unterbringung, Verpflegung und Organisation positiver als Männer. Ein besserer Gesundheitszustand wirkte sich positiv auf die Zufriedenheit mit der Unterbringung, Verpflegung und dem Wohlbefinden aus. Hilfreich für das Qualitätsmanagement waren die offen formulierten Fragen, welche zu 22% für Kritik/ Anregungen (überwiegend Unterbringung, Verpflegung) und zu 50% für Lob (Aufklärung, Betreuung, Organisation) genutzt wurden. In einer Stichpunktbefragung im Gesamtklinikum (2007 und 2008) schnitt die Nuklearmedizin überdurchschnittlich gut unter den Kliniken ab. Die externen Ergebnisse (ausgewertet durch das Institut für Community Medicine) hinsichtlich Zufriedenheit in der Nuklearmedizin differierten nur gering zu den internen. Unterschiede in der angewandten Notenskala, der Befragungsart und dem Befragungszeitpunkt erschweren aber einen exakten Vergleich. Die methodenkritische Untersuchung ergab eine hohe Zustimmung der Patienten zu Aufbau, Inhalt, Verständlichkeit und Nichtanonymität des Fragebogens bei Interesse für die Zugänglichkeit zu den Ergebnissen (Poster, Internet). Die Patientenzufriedenheit ist ein wichtiger Faktor in der medizinischen Behandlung. Mit einem adäquaten Fragebogen lassen sich relevante Faktoren der Patientenzufriedenheit kostengünstig und effektiv erfassen und zur Verbesserung der Betreuung nutzen.
Staphylococcus (S.) aureus nimmt dem Menschen gegenüber eine ambivalente Rolle ein, da er zum einen häufiger Kommensale ist, aber auch zum Pathogen werden kann. Zu den bedeutendsten Gegnern von S. aureus zählen die neutrophilen Granulozyten. Sie haben eine kurze Lebensspanne und weisen hochspezialisierte Zelltodstrategien, wie Apoptose oder NETose auf. Auffälligerweise besitzen S. aureus-Isolate, die Furunkulose auslösen, überproportional häufig das Gen für das Panton-Valentine-Leukozidin (PVL), welches hochspezifisch humane neutrophile Granulozyten lysiert. Zu den Interaktionen zwischen S. aureus und Neutrophilen sind noch viele Fragen ungeklärt. Die Ziele dieser Arbeit waren deshalb (1) die Charakterisierung der Wirkung von S. aureus auf das Zelltodverhalten von Neutrophilen und (2) der Vergleich dieser Mechanismen bei kommensalen S. aureus-Isolaten und Isolaten von Patienten mit chronisch rekurrenter Furunkulose. Dazu wurde der Zelltod von Neutrophilen mit einem DNA-Freisetzungstest (Sytox-Assay) und mittels Immunfluoreszenzfärbung analysiert. Auffällig waren dabei folgende Beobachtungen: (1) Hohe Konzentrationen der S. aureus-Kulturüberstände führten zur Nekrose der Neutrophilen. In sublytischen Konzentrationen bewirkten Überstände der stationären Wachstumsphase dagegen eine Verzögerung der natürlichen Apoptose der Neutrophilen in Kultur, deren Fähigkeit zur proinflammatorischen Aktivierung dabei erhalten blieb. Es ist vorstellbar, dass sich S. aureus, von dem inzwischen bekannt wurde, dass er auch intrazellulär persistieren kann, auf diese Weise in den Neutrophilen eine Überlebensnische schafft. Bei Stimulation mit lebenden Bakterienzellen konnten konzentrationsabhängig Nekrose, Apoptose und geringfügig NETose der Neutrophilen beobachtet werden. (2) Der Vergleich von S. aureus-Isolaten aus nasaler Besiedlung und Furunkuloseinfektion zeigte, dass bakterielle Überstände von Furunkulose-Isolaten, die die PVL-kodierenden Gene besaßen, eine deutlich stärkere Lyse der Neutrophilen verursachten. Dieser Effekt war nur dann zu beobachten, wenn die Bakterien tatsächlich PVL bildeten, wozu sie nur in besonders reichhaltigen Medien in der Lage waren. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass der Zelltod durch PVL verursacht wurde. Mit lebenden Bakterien konnten zwischen beiden Gruppen keine Unterschiede in der Zelltodinduktion der Neutrophilen festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass S. aureus neutrophile Granulozyten auf verschiedene Weise beeinflussen kann: Neben der Induktion von Zelltod können die Bakterien auch Substanzen freisetzen, die die Lebensspanne der Abwehrzellen verlängern. Außerdem stützen die Befunde das Konzept einer zentralen Rolle für PVL bei Haut- und Weichteilinfektionen durch S. aureus, das bisher vor allem auf epidemiologischen Befunden basierte.
Zusammenfassung Ziel: Oberflächeneigenschaften im Mikro- und Nanometerbereich, die Löslichkeit, Effekte der Abbauprodukte und die sich verändernde Oberflächenmorphologie, spielen eine bedeutende Rolle in der Einheilung von Implantaten in den Knochen. So beeinflussen diese Oberflächeneigenschaften maßgeblich die Zellzahlen, das Überleben, die Verbreitung und Morphologie von Vorläuferzellen. Es war Ziel dieser Studie, das Wachstumsverhalten von Vorläuferzellen auf verschiedenen Oberflächendekorationen, wie sie auf dentalen Implantaten zum Einsatz kommen, zu untersuchen. Es sollte anhand verschiedener Parameter bestimmt werden, wie das Zellwachstum von der Oberflächenbeschaffenheit abhängt. Die so gewonnenen Ergebnisse können eine Aussage über die Biokompatibilität der getesteten Oberflächendekorationen liefern. Material und Methoden: Es wurden DUOTex-Oberflächen, Bonit- und Kalziumsilikat (CaSi) Oberflächendekorationen, sowie abgebaute Bonit-Oberflächendekorationen genutzt. Darauf wurden vor- und nicht vordifferenzierte ((+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs) humane Nabelschnurblutstammzellen (USSC) kultiviert. Zur Bestimmung der Oberflächentopographien im Nanometerbereich, sowie der Ra Werte, wurde mit dem AFM (Atomic-Force-Microscope) und dem REM (Rasterelektronenmikroskop) gearbeitet. Durch Messungen der Fluoreszenzfarbstoffbindung an die Nukleinsäure, sind die Zellzahlen nach 24 h, sowie 7, 14 und 28 Tagen bestimmt worden. Die Werte für abgegebenes Ca2+ der Oberflächen, wurden mittels einer Farbkomplexbildung und der Messung ihrer Intensität erhoben. Mit dem REM wurden die Morphologie und die Verbreitung der USSCs untersucht. Ergebnisse: Die Ra Werte betrugen: DUOTex = 0,537 µm, CaSi = 0,669 µm, Bonit abgebaut = 0,865 µm, Bonit = 1,234 µm. Die lateralen Abstände der Oberflächen im Nanometerbereich betrugen: DUOTex = 41-57 nm, CaSi 113-158 nm, Bonit > = 160 nm. Zwischen den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden unterschiedlich starke Erhöhungen (p<0,05) der mittleren Zellzahlen für die (+) DAG USSCs oder (-) DAG USSCs auf den verschiedenen Oberflächen beobachtet. Die höchsten mittleren Zellzahlen für (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs an den Tagen 1, 7, 14 und 28 wurden auf den DUOTex Oberflächen, sowie CaSi Oberflächendekorationen gefunden. Es konnten Unterschiede (p<0,05) in den mittleren Zellzahlen, vergleichend zwischen (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs auf der jeweiligen Oberflächenart an den Tagen 1, 7, 14 und 28 beobachtet werden. Für eine Kultivierungszeit von 24 h war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl und Ra für die (-) DAG USSCs statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch folgende Funktion beschrieben: Zellzahl = 2285,6 • Ra-2+4506,6. Nach sieben Tagen, in der Proliferationsphase, war der Zusammenhang zwischen der Zellzahl der (-) DAG USSCs und Ra ebenfalls statistisch signifikant (p<0,001) und wurde durch die Funktion: Zellzahl = 8817,0 • Ra-2+ 13035,3 beschrieben. Nach dem Abbau der Bonit-Oberflächendekoration wurden gegenüber nicht vorbehandelten Bonit-Oberflächendekorationen nach 24 h und 7 Tagen höhere mittlere Zellzahlen bei (+) DAG USSCs beobachtet (p<0,05). Zusätzlich konnte ein signifikanter Anstieg der Zellzahlen (p<0,05), verglichen von Tag 1 zu Tag 7, für (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs nachgewiesen werden. Die Messung der Ca2+ Ionen ergab, dass die Bonit- und CaSi Oberflächendekorationen Ca2+ in das Nährmedium abgaben. Die CaSi Oberflächendekoration näherte sich einem Ca2+ Level, vergleichbar der DUOTex Oberfläche. Für die Bonit-Oberflächendekoration konnte ein Rückgang des Ca2+ im Nährmedium beobachtet werden. Die Ausbreitung, sowie Form der (+) DAG USSCs und (-) DAG USSCs waren ähnlich, wurden aber abhängig von der Wachstumsunterlage unterschiedlich schnell erreicht. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass die USSCs sensitiv auf Beschaffenheit im Mikro- und Nanometerbereich, sowie die Degradation von Oberflächen reagieren. Oberflächen mit geringen Ra Werten, sowie kleinen lateralen Abständen im Nanometerbereich, haben sich günstig auf die Zellzahlen der USSCs ausgewirkt. Durch Veränderungen von abbaubaren Oberflächen wurden ebenfalls die Zellzahlen der USSCs deutlich erhöht. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die Vordifferenzierung der USSCs Einfluss auf das Wachstumsverhalten hatte.
In Deutschland sterben jedes Jahr rund 10.000 Menschen (Gastmeier 2010) aufgrund nosokomialer Infektionen, wobei die größte Rolle unter den Infektionserregern Keime aus der körpereigenen mikrobiellen Flora des Patienten spielen. Zur Prävention dieser Infektionen ist es wichtig, diese Erreger schnell und sicher nachzuweisen, um beispielsweise - soweit sinnvoll - eine effektive Bekämpfung, z. B. durch Dekontamination, einleiten zu können. In dieser Arbeit wurde die luminometrische Adenosintriphosphat (ATP) – Messung auf ihre Eignung als Schnelltest zur Bestimmung einer veränderten Keimlast, u. a. auf der Haut, untersucht. Dabei wird über die in einer Probe bestimmten ATP-Menge indirekt auf die Keimzahl geschlossen. Als Praxistest für die ATP-Methode ist die Wirkung eines neuartigen Wirkstoffes aus Algen (Maresome) beurteilt worden. Dessen in Tierversuchen vorbeschriebenen adhäsionshemmenden Eigenschaften auf S.aureus als häufiger Vertreter der Normalflora der Haut und Nasenschleimhaut konnten in dieser Arbeit auch auf gesunder humaner Haut gezeigt werden. Eine Erregerreduktion durch den Wirkstoff sollte über die ATP-Messung als Schnelltest nachgewiesen und soweit möglich quantitativ analysiert werden. Initial ist geprüft worden, ob die ATP-Menge in einer Probe eine signifikante Korrelation zur Erregermenge in Keimsuspensionen, in Abklatsch- bzw. Abstrichuntersuchungen von unbelebten Flächen und auf der Haut zeigt. Dies konnte zunächst für reine Keimsuspensionen, aber nur bedingt bei den Abstrichen von unbelebten und belebten Oberflächen bestätigt werden, wobei prinzipiell die sehr sensitive ATP-Nachweistechnik bestätigt werden konnte. Die luminometrische Methode zeigte sich für die praktische Anwendung als Schnelltest bei Hautabstrichproben im Gegensatz zur sensitiveren, aber viel länger dauernden kulturellen Keimzahlbestimmung als nicht geeignet, da die Ergebnisse nicht zuverlässig reproduzierbar waren. Daher kann diese derzeit nicht für den klinischen Einsatz, z. B. zur Effizientüberwachung der Hautantiseptik oder zum Monitoren einer Adhäsionshemmung durch Maresome empfohlen werden. Bevor ein ATP-Test als Produkt für den Einsatz auf belebten Oberflächen (Haut, Schleimhaut, Wunden) denkbar ist, bedarf es weiterer Forschungen.
Ergebnisse untersuchter Laborwerte von Patienten werden mit Referenzwerten von Gesunden abgeglichen und anhand vordefinierter Referenzbereiche ausgewertet. Mit Hilfe der damit gegebenen Information, ob sich ein gemessener Wert innerhalb der Norm – dem Referenzbereich – oder außerhalb dessen befindet, werden von Medizinern Diagnosen gestellt, Therapieentscheidungen getroffen oder der Krankheitsverlauf beurteilt. Wie aber entstehen Referenzbereiche? Wer legt sie wie fest und aufgrund welcher Daten? Was ist normal? Diese Fragen werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Das über 25 Jahre alte, bisher größtenteils weltweit als Standard anerkannte Konzept zur Gewinnung von gesunden Referenzindividuen und der Ermittlung von Referenzgrenzen von der Internationalen Föderation für klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) wird aus Gründen der schlechten Praktikabilität, eines zu hohen und von kleinen Laboreinrichtungen nicht tragbaren Kosten- und Zeitaufwandes oftmals nicht angewendet. Statt eigene, laborinterne Referenzbereiche zu bestimmen werden externe Referenzgrenzen aus der Literatur oder von anderen Laboratorien übernommen – welche aber nicht die regionale Bevölkerung, wie beispielsweise in ihrer Altersstruktur, repräsentieren. Die von der IFCC befürwortete prospektive Selektion der Referenzpopulation birgt neben diesem bestehenden Um-setzungsdefizit auch das Risiko, dass für in dem Probandenkollektiv unterrepräsen-tierte Subgruppen wie Frauen, Alte und Kinder wegen zu kleiner Stichprobenumfänge gar keine beziehungsweise keine aussagekräftigen Referenzgrenzen bestimmt werden können. Vermutungen wurden geäußert – zum Beispiel seitens der Internationalen Vereinigung für theoretische und angewandte Chemie (IUPAC), dass die von der IFCC anempfohlene statistische Methode der Ermittlung der Referenzbereiche aus den Konfidenzgrenzen der Quantilschätzer speziell für kleine Stichprobengrößen keine sehr zuverlässigen und präzisen Referenzbereiche liefert. Basierend auf diesem Verständnis bestand das Untersuchungsziel darin, den effek-tivsten Ansatz und die zuverlässigste Methode zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen für labordiagnostische Parameter für alle Subpopulationen – explizit die der Frauen, Kinder und alten Menschen – zu finden, die insbesondere auch auf der Grundlage von kleinen Stichprobenmengen vertrauenswürdige Referenzgrenzen liefern. Zur Erreichung des Untersuchungszieles wurden Vergleiche von ausgewählten, aus der Fachliteratur entnommenen, vorangehend im Detail erläuterten Methoden und Verfahren zur Bestimmung von Referenzbereichen an konkreten Beispielen – an Labordaten von Nieren-gesunden Patienten aus dem Universitätsklinikum Greifswald, die im Jahr 2005 aufgenommen wurden – vorgenommen. Die drei Methoden der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen laut der IFCC-Richtlinien, der Toleranzschätzung gemäß der IUPAC-Empfehlung sowie der Quantilregression, in Verbindung mit dem retrospektiven Selektionsverfahren für die Gewinnung der Referenzpopulation, wurden bei den drei verschieden großen Stichprobenumfängen N = 40, N = 120 und N = 2.000 angewendet und für 29 nach den biologischen Faktoren Alter und Geschlecht stratifizierten Subgruppen sowie allgemeinen Bezugsgruppen für die drei Nierenparameter Kreatinin, Harnstoff und Natrium berechnet. Die Güte der errungenen Referenzbereiche aus den drei verschiedenen Methoden wurde hinsichtlich der zwei Kriterien Zuverlässigkeit und Präzision bewertet und mit Referenzbereichen aus dem Laborkatalog des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald abgeglichen – auch unter Berücksichtigung der ermittelten Alters- und/ oder Geschlechtseinflüsse auf die Referenzgrenzen. Anhand der gewonnenen Forschungsergebnisse konnte die Forschungsfrage wie folgt beantwortet werden: Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und geschlechtsunspezifische Laborparameter wie Natrium ist die Methode der parame-terfreien Toleranzschätzung, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als beste Methode zu empfehlen. Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und/ oder geschlechtsspezifische Laborparameter wie Kreatinin oder Harnstoff ist die Methode der Quantilregression, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als geeignetste Methode zu empfehlen. Die Methode der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen nach dem IFCC-Konzept kann aufgrund der erarbeiteten Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Referenzbereichen, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, nicht empfohlen werden. Beide als empfehlenswert herausgestellten Methoden sind auch für kleine Stichproben ab N = 40 anwendbar.
„Plasmamedizin“ bezeichnet einen jungen und interdisziplinären Forschungsbereich. An der Schnittstelle zwischen Physik, Biologie und Medizin werden potentielle Anwendungsmöglichkeiten physikalischer Plasmen für medizinische Zwecke untersucht. Seit der Entwicklung nicht-thermischer, gewebekompatibler Plasmaquellen mit einer Plasmatemperatur in oder nur gering über physiologischen Temperaturbereichen, gewinnt die Erforschung potentieller therapeutischer Einsatzmöglichkeiten am Menschen immer mehr an Bedeutung. Die Bildung von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die Emission von UV-Strahlung sowie milde Hyperthermie stellen für die Tumortherapie nutzbare Effekte dar. Die Behandlung maligner Erkrankungen ist eine der größten Herausforderungen an die moderne Medizin. Beim Pankreaskarzinom und vielen weiteren Tumorerkrankungen stellen selbst geringste maligne Residuen nach chirurgischer Tumorresektion einen wichtigen Prognosefaktor dar. Auf der Suche nach geeigneten adjuvanten Therapieoptionen könnte gewebekompatibles Atmosphärendruckplasma (tissue tolerable plasma - TTP) in Zukunft eine Möglichkeit zur Reduktion von Tumorrezidiven darstellen. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst in vitro die Wirkung von TTP auf die humane Pankreaskarzinomzelllinie COLO 357 untersucht. Die Zellkultur-Analysen zeigten einen deutlichen Einfluss der TTP-Anwendung auf das Überleben der Tumorzellen. Die zellschädigenden Effekte traten nicht unmittelbar, sondern im Verlauf von Tagen auf. Im AnnexinV-FITC/DAPI-Assay führten bereits Plasmabehandlungen von 5 bis 10 Sekunden Dauer zu einer signifikanten Apoptoseinduktion. Zellschädigende Effekte nahmen bei längerer Plasmabehandlungsdauer zu und der Anteil apoptotischer und toter Zellen erreichte 72 Stunden nach Plasmabehandlung sein Maximum. Die Applikation von nicht ionisiertem Argon-Gas bewirkte hingegen keine signifikante Zellschädigung. Längere Behandlungsdauern bis 20 Sekunden führten im Propidiumiodid-Assay zu vermehrt nicht-apoptotischen Zelltod. In dieser Arbeit gelang zudem die Etablierung einer geeigneten in vivo-Methode zur Untersuchung der direkten Plasmaanwendung bei soliden Tumoren auf der Chorioallantoismembran befruchteter Hühnereier im TUM-CAM-Modell. In vivo induzierte die TTP-Applikation nur in den oberflächlichen Zelllagen der Tumoren Apoptose. Es wurde jedoch eine effektive Gewebepenetrationstiefe (depth of effective tissue penetration – DETiP) von bis zu 60 μm erreicht. Zukünftig könnte der intraoperative adjuvante Einsatz von TTP bei potentiellen R1-Resektionen möglicherweise zur Tumorreduktion beitragen und somit die Prognose des Pankreaskarzinoms verbessern.
Durch die Einführung des pauschalisierten Entgeltsystems G-DRG-System ist der Kostendruck auf die Leistungserbringer im Gesundheitssystem stark gestiegen. Die Abrechnung anhand von diagnosebezogenen Fallgruppen (DRG), die eine Vergütung auf der Basis der mittleren Kosten in Deutschland (Kalkulationsstichprobe) gewährt, kann bei besonders aufwändigen Fällen in der Gastroenterologie eine Unterfinanzierung bedingen. In einer retrospektiven-prospektiven Vergleichsstudie haben wir untersucht, ob dies auch für das Krankheitsbild der dekompensierten Leberzirrhose zutrifft. Retrospektiv wurden 64 Fälle aus dem Jahr 2006 mit der Diagnose dekompensierte Leberzirrhose (ICD-Code K 76.4) hinsichtlich Liegedauer, Erlös sowie Child- und MELD-Score untersucht (Patientenalter 57 ± 12,9, Männer 69,2 %, Frauen 29,8 %). Im Jahr 2008 wurden 74 Fälle mit der Aufnahmediagnose dekompensierte Leberzirrhose in einer prospektiven Studie nach einem standardisierten evidenzbasierten Behandlungsplan behandelt (Patientenalter 57 ± 12,2; Männer 73 %, Frauen 27 %). Trotz eines Trends zur Reduktion der durchschnittlichen Verweildauer (retrospektiv: 13,6 ± 8,6, prospektiv 13,0 ± 7,2, p = 0,85) zeigte sich eine Unterdeckung der nach InEk ermittelten Arzneimittelkosten gegenüber der auf Grundlage des evidenzbasierten Behandlungsplans erhobenen Kosten. Der prozentuale Anteil der Arzneimittelkosten am Erlös stieg signifikant mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung an. Für beide Kalenderjahre konnte eine inverse Korrelation zwischen dem tagesbezogenen Erlös und dem klinischen Schweregrad belegt werden. Für eine kostendeckende stationäre Behandlung und Sicherung der Behandlungsqualität von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist eine Anpassung der Vergütung anhand etablierter Parameter wie Child- oder MELD-Score erforderlich.
Der Naturstoff Splitomicin war als selektiver Inhibitor (der Aktivität) der NAD+- abhängigen Histon-Desacetylase des Sir2-Proteins Ausgangspunkt der Untersuchungen, ist aber an humanen Enzymen inaktiv und aufgrund der im menschlichen Körper zu erwartenden Hydrolyse der Verbindung weder als Arzneistoff noch als Grundgerüst für Analoga geeignet. Da die Stabilität der Verbindung Voraussetzung dafür ist, dass die Verbindungen ihre Wirkung entfalten können, und eine Verschiebung der Selektivität hin zu humanen Enzymen beabsichtigt war, wurde im Rahmen dieser Arbeit Splitomicin zwar als Leitstruktur übernommen aber das heterocyclische Ringsystem auf der Grundlage von Struktur-Aktivitätsbeziehungen modifiziert. Der in Splitomicin enthaltene Sechsring des Pyranons wurde durch einen Fünfring ersetzt. Neben anellierten Imidazolonen wurden Imidazolthione und Chinolinimidazolthione dargestellt, um die Stabilität der Verbindungen gegenüber Hydrolyseeinflüssen zu erhöhen.
In einem experimentellen Studienteil wurden Validität und Reproduzierbarkeit der elektronischen Farbmessung mittels eines Spektralphotometers überprüft. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, dass eine untersucherunabhängige Zahnfarbbestimmung möglich ist. Weiterhin konnte eine gute bis sehr gute Übereinstimmung zwischen den Untersuchern festgestellt werden. Aufgrund der erreichten Ergebnisse wurde das verwendete Farbmessgerät als geeignet eingestuft, um mögliche partielle Zahnfarbänderungen an Patienten mit einer Multibrackettherapie zu untersuchen. Dazu wurden Farbbestimmungen zu drei verschiedenen Messzeitpunkten vorgenommen. Die Zahnfarbe der Zähne 14 bis 24 wurde für das gingivale (S1) und mittlere Zahnsegment (S2) elektronisch mit dem Spektralphotometer bestimmt. Das Zahnsegment S2 umfasste die Klebeverbindung, im Zahnsegment S1 erfolgte keine Intervention. Als Messzeitpunkte wurden der Therapiebeginn, Entfernung des Multibracketes (T1) sowie drei Monate nach Multibracketentfernung (T2) definiert. Die Mulitbrackettherapie zeigte einen signifikanten Einfluss auf die untersuchten Zahnfarbparameter.Außerdem wurde klinisch die Übereinstimmung zwischen der visuellen und elektronischen Farbbestimmung geprüft. Beiden Messmethoden wurden zuvor unabhängig voneinander in einem experimentellen Studienteil geprüft und die Ergebnisse zeigen, dass die elektronische und die visuelle Farbbestimmung jeweils durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden.
Im Rahmen dieser Arbeit sollten Aptamere selektiert und charakterisiert werden, die an PF4 binden. PF4 ist ein kleines Cytokin, das aufgrund seiner Beteiligung an der Heparin induzierten Thrombozytopenie von gesteigertem klinischen Interesse ist und dessen biologische Funktion noch weitgehend unklar ist. Aptamere können aufgrund ihres breiten Anwendungsspektrums einen Beitrag leisten unbekannte Funktionen von Proteinen aufzuklären bzw. pathogene Effekte von Proteinen zu verhindern.Zu diesem Zweck wurden zwei unterschiedliche Selektionen durchgeführt. In einer ersten Selektion wurden die Bedingungen so angepasst, dass vor allem Sequenzen im Pool verblieben, die besonders große Komplexe mit PF4 bilden. Solch große Komplexe aus PF4 und Heparin stellen das Hauptantigen der HIT dar und durch strukturelle Untersuchungen könnten Vorhersagen getroffen werden, welche therapeutisch eingesetzten Aptamere potentiell immunogen wirken könnten. Nach Analyse der Sekundärstrukturen der erhaltenen Sequenzen durch Faltungsprogramme konnten neben stäbchenförmigen Sekundärstrukturen vor allem three- und four-way junctions als dominierende Sekundärstrukturmerkmale identifiziert werden. Auf Grundlage dieser Resultate wurde ein Modell entwickelt, wonach die Ausbildung großer Komplexe zwischen RNA und PF4 durch das Vorhandensein mehrerer Helices in einem Molekül RNA gefördert wird und dadurch große Netzwerke aus RNA und PF4 entstehen. Um einen Anhaltspunkt zu erhalten, welches der selektierten Aptamere eine erhöhte Neigung zur Komplexbildung aufweist, wurden die Bindungseigenschaften zunächst qualitativ im Gelshift-Assay bei erhöhten NaCl-Konzentrationen untersucht. Dabei kristallisierten sich fünf Aptamere heraus, die auch bei NaCl-Konzentrationen höher als die der finalen Selektionsrunde noch zur Bindung fähig waren.Diese Sequenzen wurden mittels Photonenkorrelationsspektroskopie untersucht um Aussagen zur Komplexgröße und Stabilität zu erhalten. Basierend auf den Ergebnissen der PCS erfolgte die Synthese zweier Derivate der vielversprechendsten Sequenz. Für alle drei Konstrukte konnte die Komplexbildung im Gelshift Assay nachgewiesen werden. In einer zweiten Selektion wurden die Bedingungen so gewählt, dass an deren Ende spezifisch bindende Aptamere erhalten wurden. Zunächst erfolgte ein Vergleich der Bindungseigenschaften der in dieser Selektion erhaltenen Aptamere mit denen der vorangegangenen Selektion. Dabei konnten deutlich Unterschiede mittels Gelshift-Analyse nachgewiesen werden. Zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten wurde versucht einen eigenen Sensorchip aufzubauen unter Verwendung vonPolyethylenglykol. Auch dies führte nicht zum gewünschten Erfolg und führte dazu, dass versucht wurde die Dissoziationskonstanten durch Immobilisierung von PF4 zu bestimmen. Durch die Struktur von PF4, in der die Monomere nichtkovalent miteinander verbunden sind, gelang es wiederum nicht eine stabile Oberfläche zu generieren, wodurch sich die Verwendung des Biacors zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten als ungeeignet herausstellte. Aus diesem Grund wurde versucht die Dissoziationskonstanten durch CD-Spektroskopie zu ermitteln. Nach Auswertung der Spektren konnte festgestellt werden, dass durch die Bindung der RNA an PF4 eine Strukturänderung im Protein induziert wird, durch die der Anteil antiparalleler β-Faltblätter zunimmt und der Anteil α-helikaler Bereiche und β-Turns abnimmt. Gleichzeitig wurde deutlich, dass sowohl spezifische- als auch elektrostatische Interaktionen einen Beitrag zur Bindung der Aptamere an PF4 leisten, wobei bei hohen Konzentrationen der Beitrag der elektrostatischen Wechselwirkungen überwiegt. Durch diese Kombination aus spezifischen und elektrostatischen Wechselwirkungen ist eine genaue Bestimmung der Dissoziationskonstanten nicht möglich und für die Aptamere konnte nur ein erster Anhaltspunkt, bestimmt werden.
Die Ventrikulostomie und die Aquäduktoplastie sind endoskopische Verfahren zur Wiederherstellung der Liquorzirkulation beim Verschlusshydrozephalus durch Aquäduktstenose. Bei der Aquäduktoplastie wird im Gegensatz zur Ventrikulostomie der physiologische Liquorfluss durch den Aquädukt wiederhergestellt. Während die initialen Ergebnisse der Aquäduktoplastie vielversprechend waren, zeigte sich im Langzeitverlauf eine unerwartet hohe Restenoserate von ca. 50 %. Die Ursachen hierfür sind weitgehend unklar. Da der Liquorfluss ein möglicher Faktor in der Pathophysiologie der Restenose sein könnte, war das Ziel dieser Arbeit die Untersuchung des Liquorflusses nach endoskopischer Aquäduktoplastie (EAP) und endoskopischer Ventrikulostomie (ETV) bei Patienten, die wegen eines Hydrozephalus durch Aquäduktstenose operiert wurden. Mit Hilfe der Phasen-Kontrast-MRT wurde bei Patienten, die wegen eines Hydrozephalus durch Aquäduktstenose ventrikulostomiert (ETV-Gruppe, n=8), aquäduktoplastiert (EAP-Gruppe, n=8) oder sowohl ventrikulostomiert als auch aquäduktoplastiert (ETV/EAP-Gruppe, n=6) wurden, der Liquorfluss durch den Aquädukt bzw. die Ventrikulostomie analysiert. Außerdem wurde zum Vergleich der aquäduktale Liquorfluss bei gesunden Probanden (n=14) gemessen. Es wurden eine qualitative Flussanalyse in sagittaler Schichtung und eine quantitative Analyse in axialer Schichtung durchgeführt. Der Vergleich der aquäduktalen Liquorflüsse bei gesunden Probanden und bei Patienten nach EAP zeigte, dass die Aquäduktoplastie zunächst einen normalen Liquorfluss wiederherstellt. Vergleicht man jedoch den Liquorfluss durch die Ventrikulostomie nach ETV mit dem Fluss durch den Aquädukt nach EAP, findet man einen signifikant höheren Fluss durch die Ventrikulostomie. Dieser Unterschied bestand sowohl beim Vergleich der ETV-Gruppe mit der EAP-Gruppe als auch beim Vergleich innerhalb der ETV/EAP-Gruppe. Es gab keinen Unterschied im aquäduktalen Liquorfluss beim Vergleich der EAP-Gruppe mit der ETV/EAP-Gruppe. Und es gab keinen Unterschied beim Vergleich des Liquorflusses durch das Ventrikulostoma beim Vergleich der ETV-Gruppe mit der ETV/EAP-Gruppe. Bei 50 % der aquäduktoplastierten Aquädukte wurde eine Restenose nach 46 Monaten (Zeitspanne 18 – 126 Monate) festgestellt. Im Gegensatz dazu blieben alle Ventrikulostomien innerhalb eines mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 110 Monaten offen, auch wenn ein Patient nach 66 Monaten wegen eines Normaldruckhydrozephalus mit einem ventrikuloperitonealen Shunt versorgt werden musste. Die hohe Restenoserate nach endoskopischer Aquäduktoplastie beim Verschlusshydrozephalus durch Aquäduktstenose ist enttäuschend. Die Ursachen dieser Restenose sind sicher multifaktoriell und derzeit wenig verstanden. Ein wesentlicher Faktor könnte der geringe aquäduktale Liquorfluss sein, der häufig unzureichend ist, das Lumen offen zu halten. Der signifikant höhere Liquorfluss durch die Ventrikulostomie könnte zumindest teilweise die geringere Re-Verschlussrate des Ventrikulostomas nach ETV im Vergleich zur hohen Restenoserate der Aquädukte nach EAP erklären.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden alle 185 medizinischen Dissertationen der Jahrgänge 2000 und 2001 der Medizinischen Fakultät der Universitätsmedizin Greifswald untersucht. Konkret sollte in der vorliegenden Arbeit festgestellt werden, welche biometrischen Methoden in medizinischen Dissertationen zur Anwendung kommen und welche Anwendungsprobleme sich identifizieren lassen. Die Ergebnisse sollen in der Gestaltung der Lehre zur Biometrie sowie in die biometrische Beratung der Promovenden einfließen und insgesamt der Verbesserung der Betreuung und der Qualität medizinischer Dissertationen dienen. Probleme bei der Auswertung der Dissertationen ergaben sich häufig aufgrund der lückenhaften Dokumentation der Vorgehensweise, so dass die Anzahl der Fehler insgesamt eher unterschätzt wurde. Die häufigsten Arbeiten sind retrospektive Studien anhand von Krankenakten. Einschränkungen bezüglich der Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse werden von den Autoren akzeptiert, wobei sicherlich der geringere Arbeitsaufwand verglichen mit einer prospektiven Studie oder einem Experiment eine große Rolle spielt. Der Anteil der experimentellen bzw. prospektiven Studien steht an der zweiten bzw. dritten Stelle. In der vorliegenden Arbeit sind als statistische Methoden vor allem die deskriptiven Verfahren ein wesentlicher Teil der biometrischen Analyse. Bei der Anwendung der statistischen Methoden fanden sich vor allem Defizite im Bereich Hypothesen testender Verfahren mit der Konsequenz einer zu oft unkritischen Verwendung dieser Methoden. In einigen Arbeiten sind sogar Auswertemethoden angegeben, die gar nicht durchgeführt worden sind. Eine Mitarbeit von statistischen Beratern wurde in etwa 46% der Fälle erwähnt. Die Beratung erfolgte überwiegend durch die Mitarbeiter der Universitätsmedizin Greifswald. Der Einfluss statistischer Beratung auf die Qualität der wissenschaftlichen Arbeit konnte in den untersuchten Dissertationen nicht objektiv eingeschätzt werden, da das seinerzeitige Promotionsverfahren eine Sichtung der fertigen Arbeit durch den statistischen Berater nicht vorsah. Es bleibt also offen, ob die Empfehlungen des Statistikers durch den Promovenden kreativ und auch richtig umgesetzt wurden. Es zeigte sich in den analysierten Arbeiten, dass bereits bei der Anwendung von Standardverfahren zu oft Fehler gemacht werden. Als wesentliche Mängel wurden identifiziert: - die Durchführung einer Studie bzw. eines Experimentes wird im statistischen Sinne nicht geplant; - Prinzipien der Stichprobenerhebung, die Beachtung von Confoundern/Kovariablen, Struktur-und Beobachtungsgleichheit von Studiengruppen, Stichprobenumfangspla- nung sind nicht bedacht; - Ergebnisse statistischer Auswertungen werden unzureichend interpretiert; - potentielle Möglichkeiten statistischer und nichtstatistischer biometrischer Verfahren (multivariate Statistik, sequentielle Verfahren, Äquivalenztests, Klassifikationsverfah ren etc.) bleiben ungenutzt. Für die wissenschaftliche Arbeit kann in Hinsicht auf die verfügbare Stundenzahl das Lehrprogramm zur Biometrie den Studierenden der Medizin jedoch nur einen ersten Ausgangspunkt bieten. Eine qualifizierte statistische Beratung bei der Erarbeitung einer medizinischen Dissertation erscheint ist unverzichtbar. Die zentralen Erkenntnisse der vorliegenden empirischen Arbeit sollen in zwei Empfehlungen formuliert werden: 1. Für die Studierenden der Medizin wäre eine Einordnung des Lehrgebietes Biometrie etwa in das 2.Klinische Jahr hilfreich, da zu diesem Zeitpunkt Arbeiten an der Disserta¬- tion in Angriff genommen werden und somit die Motivation zur Beschäftigung mit diesem Lehrgegenstand unterstützt wird. Zugleich besteht eher Veranlassung, die diesbezüglichen fakultativen Lehrangebote zur Datenauswertung gezielt zu nutzen. 2. Die Betreuung der Doktoranden hinsichtlich der Biometrie sollte durch ein durch das Promotionsverfahren objektiviertes Vorgehen unterstützt werden: Die unbedingt zu fordernde qualifizierte biometrische Unterstützung kann durch eine Verpflichtung zur Beratung sichergestellt werden, die bereits im Stadium der Versuchsplanung begin- nen sollte. Die fertige Arbeit sollte vor dem Einreichen vom statistischen Berater ge- prüft werden.
Der Schlaganfall ist nach Herz- und Krebsleiden die dritthäufigste Todesursache in den westlichen Industrieländern und einer der Hauptgründe für eine permanente Behinderung. Ein entscheidender Faktor in der Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls ist die Rekanalisation des Gefäßverschlusses. Endovaskuläre Therapieverfahren, sowohl medikamentöse als auch mechanische, spielen eine immer bedeutendere Rolle. Es gibt keinen Konsens darüber, ob für solche Intervention eine Intubationsnarkose (ITN) notwendig ist oder eine lokale Anästhesie (LA) im Zugangsbereich erfolgen sollte. Ziel der Studie war es, die Durchführbarkeit der lokalen Schlaganfalltherapie unter lokaler Anästhesie zu evaluieren. Über einen Zeitraum von fünf Jahren wurden 131 Patienten mit einem akut ischämischen Schlaganfall eingeschlossen. Die endovaskuläre Therapie erfolgte als lokale intraarterielle Thrombolyse, als primäre mechanische Rekanalisation oder als Kombinationstherapie. Die systematische Auswertung erfolgte retrospektiv hinsichtlich Rekanalisationsrate, primärem anästhesiologischem Vorgehen, Konversion von lokaler Anästhesie zu Intubationsnarkose, neurologischem Outcome sowie postinterventionellen Komplikationen. Von den 124 Patienten (mittleres Alter 68,8 ± 14,6) waren 65 weiblich (52,4 %) und 59 (47,6 %) männlich. Der Verschluss lag bei 94 Patienten (75,8 %) im vorderen, bei 30 Patienten (24,4 %) im hinteren Stromgebiet. 105 Patienten (84,7 %) wurden in lokaler Anästhesie, 16 Patienten (12,9 %) primär in ITN behandelt. In 3 Fällen (2,4 %) erfolgte eine Konversion von LA in ITN. Eine primäre Lyse bzw. mechanische Rekanalisation erfolgte bei 60 (48,4 %) bzw. 27 (21,8 %) Patienten, in 37 Fällen (29,8 %) erfolgte eine Kombination beider Verfahren. Zwischen der LA- und ITN-Gruppe bestand weder hinsichtlich Rekanalisationsrate noch peri- oder postinterventionellen Komplikationen ein statistisch signifikanter Unterschied. Das finale Infarktvolumen war bei Behandlung in Lokalanästhesie signifikant kleiner (p = 0.024). Lokal rekanalisierende Verfahren in der Therapie des akut ischämischen Schlaganfalls sind unter lokaler Anästhesie und bedarfsweiser Analgosedierung mit niedrigem Risikoprofil möglich und scheinen zu einem geringeren Infarktvolumen und besserem klinischen und radiologischem Outcome zu führen.
Endotamponade bei Pars-plana-Vitrektomie - eine postoperative Optimierung der Silikonblasengröße
(2013)
Zusammenfassung: Die Netzhautablösung ist ein relativ seltenes, doch bezüglich der Folgen bei erfolgloser Therapie, sehr ernst zu nehmendes Krankheitsbild. Bisher gilt als Goldstandard für die Therapie der komplizierten Netzhautablösungen die Pars-plana-Vitrektomie mit dem anschließenden Auffüllen des Glaskörperraumes mit Silikonöl. Da jedoch durch die alleinige Verwendung von Silikonöl hauptsächlich eine Wiederanlage der oberen Netzhautzirkumferenz auf Grund seiner geringen Dichte erzielt werden kann, ist der Einsatz limitiert und nur für Netzhautablösungen an der oberen Zirkumferenz geeignet. Auch ein Versuch der Anwendung schwerer Silikonöle oder einer Kombination mit dem konventionellen Silikonöl, um dieses Defizit abzudecken, brachte trotz guten theoretischen Ansatzes nicht das erhoffte Resultat. In einer kombinierten Anwendung würde eine im Glaskörperraum schwebende Endotamponade entstehen, welche stets nur an einzelnen Stellen des Glaskörperraumes anstoßen würde, ohne einen wasserdichten Verschluss zu erreichen. Basierend auf diesen Ergebnissen zeigt das Greifswalder Modell eine neue Möglichkeit auf, welches diese Defizite auszugleichen versucht. Dabei wirkt ein Ballon mit einem Saugmedium als Speicher von postoperativ gebildeter Glaskörperflüssigkeit. Die Flüssigkeitsaufnahme führt zur Volumenzunahme und zu einer Oberflächenexpansion des Ballons. Zusätzlich bewirkt die Formveränderung und Größenzunahme des Ballons einen entsprechenden Druck, welcher sich auf das im Glaskörperraum befindliche Silikonöl überträgt, und so zu einer weiteren Ausbreitung führt. Folglich könnte der beschriebene Mechanismus zu einer Wiederanlage der Netzhaut an der bisher schwierigsten Stelle, der unteren Netzhautzirkumferenz führen und im optimalen Fall sogar eine ganzheitliche Wiederanlage der Netzhaut bewirken. Wie die genaue Anwendung dieses Modells in vivo aussieht und mit welchen Komplikationen gerechnet werden muss, werden weitere Versuche klären. Auch ist die genaue Größe, welche sicherlich abhängig von den verwendeten Vitrektomen ist, genauso wie die Anzahl der verwendeten intraokularen Ballons noch unklar. Sollten sich die bisherigen Ergebnisse gut übertragen lassen, könnte mit dem Greifswalder Modell jedoch eine neue mögliche Methode zur Behandlung von Netzhautablösungen aufgezeigt worden sein.
Die motorische Leistungsfähigkeit nimmt mit steigendem Alter ab. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass cerebrale Mehraktivierungen, die bei älteren Menschen beobachtet werden, die altersbedingten Defizite kompensieren können. Jedoch ist nicht bekannt, ob gesteigerte Aktivierung — besonders in motorischen Regionen der kontralateralen und ipsilateralen Hemisphäre — effektiv zu motorischer Leistung beitragen oder ob diese Ausdruck einer ineffektiven Anpassung an altersbedingte Defizite des motorischen Systems sind und somit einer neuronalen Dedifferenzierung entsprechen. Wir untersuchten diese Frage in Gruppen von jungen und alten Probanden anhand unterschiedlich komplexer motorischer Paradigmen. Diese umfassten einfache Paradigmen (passive Bewegungsschiene, Faustschlussbewegungen in 1 Hz und in individuell maximaler Frequenz) sowie komplexe Paradigmen eines somatosensorisch geführten Fingerfertigkeitstests und einer visuellen Nachführaufgabe. In der Gruppe der älteren Probanden waren die Hirnaktiverungen generell gesteigert, vor allem in den primären und sekundären Arealen der ipsilateralen Hemisphäre. Die Gruppe der jungen Probanden zeigte fokussierte Mehraktivierungen im kontralateralen primär motorischen Kortex während des Fingerfertigkeitstests. Während des komplexen Paradigmas der Fingerfertigkeit war das Leistungsniveau der Gruppen vergleichbar. Korrelationen zwischen motorischer Leistung und den fMRT Aktivierungen wurden durchgeführt. Die älteren Probanden zeigten eine negative Korrelation in der ipsilateralen SMA und im ipsilateralen SM1. Die jungen Probanden zeigten eine positive Korrelation in der kontralateralen SMA und dem kontralateralem SM1. In der ersten Studie konnte gezeigt werden, dass die gesteigerte cerebrale Rekrutierung eine ineffektive Antwort auf eine altersbezogen gesteigerte Schwierigkeit der Aufgabe darstellt und nicht als effektiver Weg angesehen werden kann, altersbezogene Defizite des motorischen Systems zu überwinden. Eine weitere Gruppe von Probanden, die sich durch cerebrale Mehraktivierungen auszeichnen, sind Schlaganfallpatienten. Gesteigerte Aktivierungen sind dabei oft Ausdruck schlechter motorischer Restitution und mit schlechten Rehabilitationserfolgen assoziiert. Für die Vorhersage des Rehabilitations-Potentials nach Schlaganfall spielen sowohl die strukturelle als auch die funktionelle Integrität der absteigenden motorischen Bahnen eine gewichtige Rolle. Die zweite Studie untersuchte das Verhältnis zwischen Biomarkern cerebraler Bildgebung auf Ebene der Capsula interna in der kontra- und ipsilateralen Hemisphäre und der Handfunktion bei Schlaganfallpatienten, die eine fast vollständige Restitution der motorischen Funktion erfahren hatten. Die fraktionale Anisotropie und das Verhältnis der Bahnen in den Hemisphären des posterioren Schenkels der Capsula interna wurden durch diffusionsgewichtete MRT Messungen bestimmt. Die funktionelle Integrität der kortikospinalen Bahnen wurde mittels Transcranieller Magnetischer Stimulation (TMS) gemessen. Patienten mit geringer MEP-Amplitude zeigten hier eine abgeschwächte Handkraft und vermehrte Aktivierung des primär motorischen Kortex der betroffenen Hemisphäre. Bei einer Gruppe von chronischen Schlaganfallpatienten mit subkortikalen ischaemischen Insulten wurden mittels fMRT die Hirnaktivierungen während der Paradigmen einer passiven Bewegungsschiene und Faustschlussbewegungen in 1Hz und individuell maximaler Frequenz gemessen. Asymmetrische Verteilung der subkortikalen Bahnen zwischen den Hemisphären war mit schlechterer Handfertigkeit und mit gesteigerter Aktivierung des dorsalen Prämotorischen Kortex der kontraläsionalen Hemisphäre während der anspruchsvollen Handparadigmen assoziiert. Aus den Ergebnissen der Studie kann man die Möglichkeit einer vorteilhaften Reorganisation der ipsiläsionalen sekundär motorischen Regionen ableiten, die auf gesteigerte Anforderungen nach Affektion der kortikospinalen Bahnen durch subkortikale Schlaganfälle zurückzuführen ist.
Inflammation is an adaptive response that is triggered by noxious stimuli and conditions, such as infection and tissue injury. Neutrophils, eosinophils, monocytes, tissue macrophages and dendritic cells can all ingest bacteria, tissues debris and apoptotic cells after injury or infection. These cells derived from bone marrow progenitors, circulate in the blood and migrate to peripheral tissues. Macrophages produce and secrete a cascade of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines, such as interleukin-6 (IL-6), IL-10, and IL-12 that are trafficked and secreted by constitutive exocytosis. IL-10 and IL-6 are known to be rapidly induced during infection and / or injury, which make them possible mediators of early phagocyte recruitment. This thesis work aimed at detailed investigation of role of these cytokines in peritoneal inflammation. Under normal physiological conditions peritoneal cavity of normal BALB/c mice contains mainly CD45+ lymphocytes and CD11b+ myeloid cells with typical macrophage phenotype. The resident peritoneal cells play an important role in organismal homeostasis by taking part in innate and adaptive immunity. To explore this in detail, the physiological properties of peritoneal resident macrophage populations were studied under steady state and during inflammation conditions. Upon rapid induction of sterile inflammation by thioglycollate or lipopolysaccharide, the resident peritoneal cells could no longer be recovered in a peritoneal wash 6h after treatment. During ceacal content (CC) peritonitis, these cells were lost even more rapidly. Neutrophils, monocytes and lymphocytes replace the resident peritoneal phagocyte populations. During sepsis the absence of peritoneal macrophages decreases neutrophils recruitment to the inflammatory site and subsequently increases sepsis. Upon peritoneal wash cell transfer, total peritoneal cells could be recovered from the peritoneum of non infected mice, whereas these cells disappeared after CC infection in mice. The fate of resident peritoneal cells and their migration into lymphoid organs such as omentum and parathymic lymph nodes was further studied following induction of peritoneal infection. The CC infection induced lost cells from peritoneum were emigrated into omentum and parathymic lymph nodes but not in mesenteric lymph nodes. R1 cells were mostly observed in parathymic lymph nodes after 72h of infection but not after 1h, whereas, R2 cells were selectively observed in omentum just 1h after infection and 72h as well. These results were further confirmed by adoptive transfer showing emigration of R2 cells into omentum 1h after infection. Additionally, analysis of cytokine production after CC peritonitis showed early production of IL-10 and IL-6, which is in agreement with earlier findings and further supports the importance of these cytokines in phagocyte recruitment. The role of IL-10, IL-6 and other cytokines as possible mediators of early inflammation and in the recruitment of monocytes, neutrophils or eosinophils to the peritoneum during inflammation was determined by cytokine application. The intraperitoneal application of IL-10 recruited monocytes, neutrophils, T cells, B cells and eosinophils to the peritoneum. However, IL-10 knockout mice showed even increased recruitment of leucocytes to the peritoneal cavity in CC infection suggesting their IL-10 independent recruitment with the exception of eosinophils. Even though eosinophils are effector cells which are recruited to the site of inflammation; during homeostasis eosinophils constitute an abundant leukocyte population in the gastrointestinal tract. Therefore, possible role of eosinophils in bacterial infection was further studied using Δdbl GATA mice which lack mature eosinophils. In the absence of eosinophils, the monocyte and neutrophil recruitment was unaffected after CC infection, while there was increased T and B cell recruitment at the same time. The Δdbl GATA mice also showed reduced production of IL-4, 18h after infection. The eosinophils secrete IL 4 which may induce alternative macrophage activation. These results together with cytokine administration and IL-10 ko mouse data suggest a novel and major role of IL-10 in attracting and in recruiting eosinophils after peritoneal infection. Altogether, present thesis work demonstrates a new aspect of IL-10 interaction with eosinophils in mouse peritoneal environment during peritonitis. It gives a new insight for understanding the possible role of eosinophils in modulating the peritoneal environment in resolution of bacterial infection and can be useful in designing new approaches for therapeutic strategies in combating sepsis and peritoneal inflammation.
Prediction of high caries increment in adults – a 5-year longitudinal study from North-East Germany
(2013)
The aim of this study is to develop an easily applicable prediction model for high coronal caries increment in adults (20-79 years) from a representative sample (N=2,565) to identify a high risk-group for specific caries prevention. The data from SHIP-0 (1997-2001) and the 5-year follow-up SHIP-1 (2002-2006) is used for analyses. The oral health examination was conducted according to WHO criteria [1997]. The drop-out analysis reveals that drop-outs are significantly older, have a lower school education, are more frequently current smokers, but have a better self-perception of their teeth. The majority of the study-population (76%) has caries incidence in this 5-year period. Caries increment shows a polarized distribution, as the high caries increment group (≥9 surfaces in half-mouth, 11.4% of the sample) comprise 40% of the total increment. The variables male gender, age ≥40 years, lower school education or lower income, current smoking, pain-associated dental visit, baseline caries experience and a non-satisfying self-perception of teeth show a statistically significant influence on high caries increment. The prediction model allows a fair to good prediction on an epidemiological level for men (AUC=0.75). The factors smoking, school education and pain-associated visit only have a significant impact on the prediction of high caries increment in men. Due to very high caries prevalence and increment a population-based prevention in adults should be optimized first, before risk-group specific preventive programmes might be implemented.
Herpesviren weisen einen komplexen Replikationszyklus auf, innerhalb dessen die einzelnen Schritte der Morphogenese der Nachkommenviren in unterschiedlichen zellulären Kompartimenten ablaufen. Während die Kapsidmorphogenese und Genomverpackung im Zellkern der infizierten Zelle stattfinden, erfolgt die weitere Reifung zu infektiösen Virionen im Cytoplasma. Voraussetzung hierfür ist ein als nuclear egress bezeichneter Prozess, durch den die Kapside mittels eines envelopment-deenvelopment-Mechanismus an der Kernhülle Zugang zum Cytoplasma erhalten. Zielstellung der vorliegenden Arbeit war, mittels konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie eine geeignete live-cell imaging-Methodik zu entwickeln, mit der der Transport der Kapside durch die Kernhülle dargestellt werden konnte, um die Dynamik dieses Prozesses aufzuklären.
Zusammenfassung In dieser Studie wurden aus dem Patientengut der Epilepsieambulanz der Klinik für Neurologie Greifswald zum Stichtag (31.12.1999) 73 Patienten mit einer idiopathischen generalisierten Epilepsie erfasst und untersucht, die nie wirksam antiepileptisch behandelt wurden bzw. eine initiale Therapieeinstellung kurzfristig selbst abgebrochen hatten. Zur prospektiven Datengewinnung erfolgte eine Nachuntersuchung an 15 Patienten aus diesem Patientengut. Diese umfasste eine Anamneseerhebung, eine klinisch-neurologische Untersuchung, 4 psychologische Testverfahren und die Ableitung eines EEG. Bei den nachuntersuchten Patienten waren 6 (40 %) männlichen und 9 (60 %) weiblichen Geschlechts mit einem Durchschnittsalter von 34,2 Jahren (18 – 50 Jahre). Das Manifestationsalter der Epilepsie lag im Mittel bei 15,9 Jahren (6 – 36 Jahre). Bei jeweils 5 Patienten traten nur Absencen (33 %) oder Grand mal (33 %) auf. Die übrigen 5 Erkrankten (33 %) hatten Absencen und Grand mal. Die mittlere Epilepsiedauer betrug bei der Nachuntersuchung 18,3 Jahre (7 – 29 Jahre). Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über 7 bis 27 Jahre, im Durchschnitt über 15,3 Jahre. Anfallsfreiheit konnte bei 8 Patienten (53 %) festgestellt werden, während bei 7 Patienten (47 %) weiterhin Anfälle auftraten. Die Anfallsfreiheit bestand bei den ausgeheilten Patienten durchschnittlich seit 13,1 Jahren (4 – 24 Jahre). In der Nachuntersuchung waren Frauen häufiger anfallskrank als Männer. Ein prognostisch günstiger Faktor für Anfallsfreiheit waren keine oder das Auftreten von nur wenigen Grand mal (0 – 3). Noch anfallskranke Patienten erzielten im nonverbalen Intelligenzkurztest LPS-3 niedrigere IQ-Werte als ausgeheilte Patienten. Mit einem persistierenden Anfallsleiden war eine häufigere Neigung zu Depressionen und Angst verbunden. Unter den nachuntersuchten Patienten hatten Frauen häufiger Absencen und Grand mal, während das alleinige Auftreten von Absencen oder Grand mal keine Geschlechtsbevorzugung aufwies. Das Manifestationsalter für Absencenepilepsien lag ausschließlich in den ersten 10 Lebensjahren. Patienten mit Absencen und Grand mal erkrankten überwiegend zwischen 11 und 20 Jahren und Patienten mit alleinigen Grand mal-Anfällen im Alter von 20 bis 36 Jahren. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung waren die Patienten mit Absencen allein oder in Kombination mit Grand mal unter 40 Jahre alt. Die Untersuchten mit Grand mal als einziger Anfallsform befanden sich im Alter zwischen 39 und 50 Jahre. Das Auftreten fotoparoxysmaler Reaktionen bei Diagnosestellung war verbunden mit fortbestehenden Anfällen, einer geringeren beruflichen Ausbildung, einer niedrigeren bildungsunabhängigen Intelligenz im LPS-3 und höherer Anfälligkeit für Depressionen und Angstsymptome. Für Patienten mit einer Manifestation der Epilepsie bis zum 11. Lebensjahr fanden sich im LPS-3 höhere IQ-Werte als bei Patienten mit einem Erkrankungsbeginn in der 2. Lebensdekade. Im EEG bei Diagnosestellung waren bei allen Patienten mit Manifestation der Epilepsie in den ersten 10 Lebensjahren bereits spontan epileptiforme und Anfallsmuster nachweisbar. Bei Grand mal wurden als Anfallsauslöser vor allem Alkoholeinfluss, Schlafentzug und Stress-Situationen angegeben. Als Gründe für den Behandlungsabbruch wurden insbesondere die Nebenwirkungen der Antiepileptika und erreichte Anfallsfreiheit genannt. Keine Bedeutung für eine Spontanheilung beim untersuchten Patientengut hatten das Alter bei der Nachuntersuchung, das Manifestationsalter der Epilepsie, der Beobachtungszeitraum, eine positive Familienanamnese für Epilepsien, das Vorkommen von Fieberanfällen in der Kindheit, die verschiedenen Anfallsformen und das Vorhandensein von Anfallsauslösern. Zwischen ausgeheilten und anfallskranken Patienten zeigten sich weiterhin keine Unterschiede im erreichten Schulabschluss, der Berufsausbildung und der aktuellen Erwerbstätigkeit, bei den Gründen für den Behandlungsabbruch, in den neurologischen und psychischen Untersuchungsbefunden, bei der bildungsabhängigen Intelligenz im MWT-B, in den EEG-Befunden bei Diagnosestellung und in der Nachuntersuchung hinsichtlich epileptiformer und Anfallsmuster spontan und unter Provokation mit Hyperventilation sowie bezüglich der Grundaktivität, Allgemeinveränderungen und Herdbefunden. Ausgeheilte und noch anfallskranke Patienten unterschieden sich ebenfalls nicht bei der Nachuntersuchung in den EEG-Ableitungen unter Fotostimulation.
Der Langzeitverlauf und damit die langfristige Prognose von Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Ziel dieser Arbeit war es zum einen, den Langzeitverlauf von Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie nach einem Follow-up von wenigstens 25 Jahren zu untersuchen und zum anderen, Prädiktoren für ein günstiges als auch ungünstiges Langzeit-Outcome zu finden. Hierzu wurden zunächst die Daten von 71 Patienten mit JME und Diagnosestellung vor dem 01.01.1986 retrospektiv analysiert. 31 Patienten, davon 19 Frauen, konnten in die Studie eingeschlossen werden. Von den übrigen 40 Patienten waren zwei aus nicht bekannten Gründen verstorben und 38 konnten auf Grund geänderter Namen oder Adressen nicht kontaktiert werden. Der Beobachtungszeitraum betrug mindestens 25 Jahre, im Mittel lag dieser bei 39,1 Jahren. Von den 31 Patienten wurden 21 Patienten (67,7%) anfallsfrei. 6 Patienten (28,6%) waren zum Zeitpunkt des Follow-up ohne antikonvulsive Medikation seit mindestens 5 Jahren anfallsfrei. Als Prädiktoren für ein ungünstiges Outcome konnten das Auftreten von generalisiert tonisch-klonischen Anfällen, denen bilateral myoklonische Anfälle unmittelbar vorausgingen und eine lange Epilepsiedauer mit insuffizienter Therapie identifiziert werden. Ferner zeigte sich eine antikonvulsive Polytherapie als Prädiktor für ein schlechtes Outcome. Die komplette Remission von generalisiert tonisch-klonischen Anfällen unter antikonvulsiver Therapie hingegen erhöhte die Chance auf komplette Anfallsfreiheit signifikant. Das Auftreten einer photoparoxysmalen Reaktion erhöhte signifikant das Risiko für ein Anfallsrezidiv nach Absetzen der antikonvulsiven Medikamente. Zusammenfassend zeigte diese Studie erstmalig, dass bei diesem heterogenen idiopathisch generalisiertem Epilepsiesyndrom eine lebenslange medikamentöse Therapie nicht notwendigerweise erforderlich ist, um Anfallsfreiheit zu erreichen. Die oben genannten Prädiktoren können helfen, eine geeignete Therapieentscheidung für Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie zu finden.
This thesis aims at improving the current representation of adaptation in economic frameworks of climate change by a) accounting for the time-dependent evolution of the adaptive capacities of countries and b) quantifying unwelcome feedbacks of the adaptation process. In this context, it is proposed that economic assessments of climate change incorporate adaptation as a cyclic and phase-dependent process while devising their cost methodologies. A phase-dependent process acknowledges the existence of adaptation barriers while a cyclic process accounts for potential unwanted feedbacks of adaptation. By analyzing economic assessments against this framework, it is shown that dependencies between phases of adaptation and phases altogether are often disregarded. Furthermore, potential negative consequences associated with adaptation are rarely considered and adaptation is generally assumed to be unconstrained. The assumption of unconstrained adaptation is only acceptable in the context of high adaptive capacity. This concept was further investigated through a review of vulnerability assessments regarding their operation of the adaptive capacity component. It was found that adaptive capacity is mostly equated to proxies that reflect the knowledge, financial and livelihood capacities of the system under analysis. With this theoretical considerations in mind, a dynamic representation of adaptive capacity was elaborated at a country-level. The Human Development Index (HDI) was used as a proxy of the adaptive capacity of countries and its evolution in time extrapolated. The time required for countries to achieve developed world standards of human development was then estimated. The results indicate that between 2005 and 2020, half of the world population will live in countries with low adaptive capacity. This percentage is then progressively reduced to 15% in the year 2050, with marked regional differences. The time required for a country to achieve an appropriate level of development sets a clear constraint on when, and to what extent, the country can engage on climate change adaptation. This does not imply that adaptation will not take place before development occurs. Rather, it calls for adaptation options to be tailored in order to t the current and future adaptive capacities of countries. Obtaining higher levels of adaptive capacity is likely to be associated with negative consequences for the climatic system. The statistical relation between HDI and per-capita emissions of countries was established and future projections made. Between 2010 and 2050 approx. 300 Gt of CO2 are estimated to be associated with the increase of adaptive capacities of current developing countries. This value represents about 30% of the allowed CO2-budgets to restrict global temperatures to an increase of 2 degrees by 2100 compared to pre-industrial times - conditional to a 25% risk of failing to meet the target. For the case of sea-level rise, the modelling framework DIVA (Dynamic Interactive Vulnerability Assessment) was used in order to illustrate the drawbacks of a simplistic representation of adaptation. The results show that adaptation via the construction of protective infrastructure might be economically feasible for particular countries. For others, modeled results fail to provide a clear choice between adaptation or inaction. The assumption of unconstrained adaptation resulted in the valuation of costly protection options whose financial and knowledge requirements can be at odds with the capacities of some coastal countries - namely developing countries. Further, infrastructural protection as adaptive measure to prevent coastal damages can have the counter-productive effect of raising the amount and value of assets at risk. This is a direct result of DIVA disregarding the potential unwelcome feedbacks of adaptation itself. In conclusion, the full potential of economic assessments of climate adaptation is likely to remain unlocked as long as adaptation continues to be misrepresented. The methodologies discussed in this work provide a way forward to alleviate this deficiency in forthcoming assessments. For the case of sea-level rise, the modeling framework DIVA (Dynamic Interactive Vulnerability Assessment) was used in order to illustrate the drawbacks of a simplistic representation of adaptation. The results show that adaptation via the construction of protective infrastructure might be economically feasible for particular countries. For others, modeled results fail to provide a clear choice between adaptation or inaction. The assumption of unconstrained adaptation resulted in the valuation of costly protection options whose financial and knowledge requirements can be at odds with the capacities of some coastal countries - namely developing countries. Further, infrastructural protection as adaptive measure to prevent coastal damages can have the counter-productive effect of raising the amount and value of assets at risk. This is a direct result of DIVA disregarding the potential unwelcome feedbacks of adaptation itself. In conclusion, the full potential of economic assessments of climate adaptation is likely to remain unlocked as long as adaptation continues to be misrepresented. The methodologies discussed in this work provide a way forward to alleviate this deficiency in forthcoming assessments.
Thromboembolische Ereignisse bei Hypophysentumoren - ist die Hyperprolaktinämie ein Risikofaktor ?
(2013)
Innerhalb der Normalbevölkerung ist das Auftreten von Thrombosen oder gar thromboembolischen Ereignissen nicht zu erklären. Zwangsläufig müssen hier verschiedene Risiken bzw. prothrombogene Faktoren bestehen welche diese Ereignisse auslösen. Hier können bisher asymptomatische Gerinnungsstörungen oder okkulte Tumorleiden eine Rolle spielen. Weitere Ursachen können Änderungen von Hormonspiegeln sein. Das pluripotent wirkende Hormon Prolaktin ist als Modulator der Thrombozytenfunktion und der proinflammtorischen Reaktion nachgewiesen worden. Unsere Arbeit zeigt keinen signifikanten Unterschied in der Thromboserate der neurochirurgischen Patienten mit einer Hyperprolaktinämie im Vergleich zu einer Normalbevölkerung bzw. der als repräsentativ gewerteten SHIP- Probanden. Dennoch ist die Thromboserate bei erhöhter Prolaktin- Serumkonzentration erhöht. Somit muss Prolaktin als ein Co- Faktor der Thromboseentstehung gewertet werden. Die Therapie der Akut- und Spätfolgen einer Thrombose stellt neben der Belastung für den Patienten eine zunehmende gesundheits-ökonomische Problematik dar. Somit kommt der eingehenden Darstellung der verschiedenen Risikofaktoren bzw. der Ursachengefüge eine entscheidende Bedeutung zu. In der weiterführenden Erforschung der Prolaktinzielstrukturen und der Wirkungsmechanismen sowie der Auflage von prospektiven Studien kann zur endgültigen Klärung beitragen werden.
Die bakterielle Schleimkrankheit hervorgerufen durch Ralstonia solanacaerum, sowie die bakterielle Pelargonienwelke, verursacht durch Xanthomonas hortorum pv. pelargonii, sind zwei bedeutende Bakteriosen an Pelargonien. Für beide Krankheiten gibt es keine zugelassenen Bekämpfungsmethoden, so dass diese nur durch Einhalten phytosanitärer Maßnahmen kontrolliert werden können. Vor allem in Jungpflanzenbetrieben verursacht das Auftreten dieser beiden Schaderreger erhebliche finanzielle Einbußen. Ziel dieser Arbeit war es, ein breites Pelargonium-Sortiment hinsichtlich der Resistenz gegen X. hortorum pv. pelargonii und R. solanacearum zu testen. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Es konnten effektive Inokulationsmethoden entwickelt werden, die es ermöglichten reproduzierbare und zuverlässige Ergebnisse zu erzielen. Von insgesamt 114 getesteten Pelargonien–Genotypen konnten drei Genotypen mit einer Resistenz gegen beide Schaderreger selektiert werden. Das heißt, dass die Pflanzen nach der Inokulation mit dem jeweiligen Erreger keine Symptome zeigten und auch eine Bakterienvermehrung und –ausbreitung in der Pflanze nicht nachgewiesen werden konnte. Erstmals wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Resistenz in Pelargonien gegenüber Ralstonia solanacearum nachgewiesen. Die gefundenen Resistenzen sollten anschließend in die anfällige Kultursorte Pelargonium x hortorum eingekreuzt werden. Eine Kreuzung zwischen den resistenten Genotypen und P. x hortorum konnte – jedoch nach mehreren Versuchen- aufgrund des phylogenetischen Abstands zwischen den einzelnen Genotypen nicht erfolgreich durchgeführt werden. Als Alternative zur natürlichen Kreuzung wurde die Protoplastenfusion verwendet. Hierfür wurden zunächst In-vitro-Kulturen von den resistenten und den anfälligen Ausgangspflanzen angelegt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden sowohl chemische Fusionen mit Hilfe von PEG als auch Elektrofusionen mit Pelargonium-Protoplasten durchgeführt. Durch eine Weiterentwicklung des Regenerationssystems für Pelargonium konnten erfolgreich Pflanzen aus der Protoplastenfusion regeneriert werden. Insgesamt wurden 320 Regeneratpflanzen aus der In-vitro-Kultur ins Gewächshaus überführt. Davon zeigten 43 Pflanzen phänotypische Auffälligkeiten, 277 Pflanzen konnten vom Phänotyp der Wildform (609) zugeordnet werden. Im Rahmen des Regenerationsprozesses wurden diverse Zusatzstoffe hinsichtlich ihrer fördernden Eigenschaften getestet. Unter anderem wurde die Wirkung von Chitosan unterschiedlicher Herkunft sowie zwei Konzentrationen von Nitroprussid auf die Regeneration geprüft. Die Regeneratpflanzen wurden ins Gewächshaus überführt und phänotypisch, molekular mit Mikrosatelliten, flowzytometrisch mit GISH sowie anhand des Inhaltsstoffmusters charakterisiert. 13 Pflanzen zeigten phänotypische Auffälligkeiten in der Blattform und –struktur, die auf eine Polyploidisierung des Materials hinweisen. Sechs der auffälligen Regenratpflanzen wurden verklont und in einem Resistenztest hinsichtlich ihrer Eigenschaften gegenüber Ralstonia solanacearum und Xanthomonas hortorum pv. pelargonii getestet. Ein Teil der Pflanzen waren resistent gegen beide Erreger die restlichen Pflanzen wurden als tolerant gegen beide Erreger eingestuft. Im Rahmen der molekularen Untersuchungen wurden bisher Homofusionate des resistenten Genotyps ermittelt. Die untersuchten Pelargonium-Regenerate mit höherer Ploidie wiesen des Weiteren Veränderungen im Inhaltsstoffmuster in Bezug zu den Ausgangspflanzen auf.
Die dentale Plaque beeinflusst entscheidend die Ätiologie von Karies, Parodontitis und Periimplantitis. Die Plaque stellt nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar, weil ihre Eliminierung durch mechanische Reinigung aufgrund der schweren Zugänglichkeit nur unvollständig gelingt. Antiseptische Mundspülungen können zwar über die Senkung der Bakterienzahl das Plaquewachstum hemmen, allerdings ohne dabei die Plaque selbst zu eliminieren. Darüber hinaus sind nur wenige antiseptische Wirkstoffe aufgrund möglicher Nebenwirkung für die Daueranwendung geeignet. Als mögliche Option zur Inaktivierung der Mikroorganismen in der Plaque bei gleichzeitiger Plaqueelimination wurde die Anwendung von Argonplasma, erzeugt mit dem kinpen09, an S. sanguinis Biofilmen, kultiviert im Europäischen Biofilmreaktor (EUREBI) bzw. in der 24-Well-Platte, untersucht. In beiden Modellen konnte auf Titanplättchen innerhalb von 72 h ein homogener, stabiler, gut analysierbarer Biofilm (>6,9 log10 KbE/ml) erzeugt werden. Trotz der signifikant stärkeren Biofilmbildung im EUREBI war die erzielte Differenz von 0,4 log10 KbE/ml ohne praktische Relevanz, so dass beide Prüfmodelle gleichermaßen zur Erprobung der Wirksamkeit von Plasmaquellen geeignet sind. Verglichen mit der Kontrolle war in beiden Biofilmmodellen nach der längsten gewählten Einwirkungszeit von 180 s eine signifikante Reduktion des Biofilms um 0,6 log10 KbE/ml bzw. 0,5 log10 KbE/ml erreichbar. Im Vergleich zur Wirksamkeit des kinpen09 in anderen Studien bildet S. sanguinis offensichtlich einen schwierig eliminierbaren Biofilm aus, wobei die Reifungszeit des Biofilms sowie andere Plasmazusammensetzungen und Behandlungseinstellungen die vergleichsweise geringe Effektivität beeinflusst haben dürften. Um die Wirksamkeit gegen S. sanguinis Biofilme zu verbessern, sind weitere Untersuchungen mit reduziertem Abstand zwischen Plasmaquelle und Biofilm, veränderter Zusammensetzung des Plasmas sowie mit anderen Plasmaquellen erforderlich. Schlüsselwörter: S. sanguinis Biofilm, Biofilmreaktor, Mikrotiterplattenbiofilmmodell, kaltes Atmosphärendruckplasma, Argonplasma, kinpen09
Aktive Immunisierung mit GD2-Peptidmimotopen und anti-Idiotypen zur Immuntherapie beim Neuroblastom
(2013)
Das Neuroblastom ist der häufigste solide, extrakranielle Tumor des Kindesalters. Die schlechte Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung macht die Entwicklung neuer Therapiemodalitäten zu einem der wichtigsten Forschungsziele auf dem Gebiet der pädiatrischen Onkologie. Durch die passive Immuntherapie mit Antikörpern gegen das Glykolipidantigen Disialogangliosid GD2, welches von Neuroblastomen hoch exprimiert wird, konnte die Überlebensrate von Hochrisiko-Neuroblastompatienten zuletzt deutlich verbessert werden. Dennoch ist die passive Immuntherapie mit Nachteilen verbunden: Das Ausbleiben einer langfristigen Immunität erfordert repetitive Antikörpergaben mit akuten antikörperbezogenen Nebenwirkungen und dem Risiko, eine humorale Immunreaktion gegen den applizierten Antikörper zu entwickeln. Eine aktive GD2-gerichtete Immunisierung erscheint daher vorteilhaft. Die schwache Immunogenität des Glykolipids ist hierbei ein wesentliches Hindernis bei der Induktion einer effektiven GD2-gerichteten Immunität. Dieses Problem kann durch die Verwendung von Proteinantigenen wie GD2-Peptidmimotopen oder anti-Idiotyp-Antikörpern umgangen werden. Zunächst beschreibt diese Arbeit die Charakterisierung von zwei GD2-Peptidmimotopen („MA“ und „MD“), welche durch Screening von Phagenbibliotheken identifiziert wurden, sowie den Nachweis der erfolgreichen Induktion einer neuroblastomspezifischen Immunität im syngenen Mausmodell. In einem zweiten Schritt wurden die Peptidmimotope durch Austausch einzelner Aminosäuren in ihrer Affinität zu GD2-Antikörpern optimiert und das so geschaffene neue Peptidmimotop („C3“) im Hinblick auf die Induktion einer humoralen GD2-spezifischen Immunität erfolgreich im Mausmodell getestet. Zudem gelang es, einen neuen monoklonalen GD2-anti-Idiotyp-Antikörper („Ganglidiomab“) zu erzeugen. Ganglidiomab weist typische Eigenschaften eines anti-Idiotypen wie die kompetitive Inhibition der Bindung von GD2 an GD2-Antikörper auf und erwies sich im Mausmodell als wirksam bei der Induktion einer GD2-spezifischen humoralen Immunantwort. Das optimierte GD2-Peptidmimotop C3 und der neue monoklonale GD2-Anti-Idiotyp Ganglidiomab bilden somit eine Basis zur weiteren Entwicklung einer wirksamen und sicheren Vakzine zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastompatienten.
Aim: To evaluate the association of Insulin-like Growth Factor (IGF) I related variables with periodontitis in the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP). Material and Methods: From the cross-sectional SHIP, 2293 subjects with clinical attachment loss (CAL) data and 2398 subjects with tooth count data aged 20-59 years were analysed. Serum IGF-I and IGF binding protein (BP)-3 levels were determined by chemiluminescence immunoassays. Linear and logistic regressions with fractional polynomials were used to study associations between IGF-related variables and mean CAL or high tooth loss. For non-linear relations between IGFBP-3 and mean CAL, graphical presentations of fractional polynomials were used to deduce knots for linear splines. Results: In fully adjusted models, for serum IGFBP-3 values ≤1200 ng/mL, mean CAL increased significantly for decreasing serum IGFBP-3 levels (B=-0.027 (95% CI, -0.049; -0.005), p=0.02). The odds for high tooth loss decreased significantly for high serum IGFBP-3 values (OR=0.97 (0.95; 0.99), p=0.02). Serum IGF-I levels and the IGF-I/IGFBP-3 ratio were not related to mean CAL or tooth loss after full adjustment. Conclusions: Low serum IGFBP-3 levels might be associated with higher levels of periodontal disease. Neither serum IGF-I nor IGF-I/IGFBP-3 ratios were associated with periodontitis.
Die häufigste Erblindungsursache weltweit ist die Katarakt. Etwa 85% der betroffenen Menschen leben in den Ländern der Dritten Welt. Durch eine zunehmende Trübung der Augenlinse verlieren die Patienten ständig an Sehkraft bis sie vollständig erblinden. Die Möglichkeit zur Behandlung der Katarakt besteht in einer Operation, bei der die eigene trübe Linse entfernt und an deren Stelle eine Kunstlinse implantiert wird. In dieser Studie wurden zwei etablierte OP Verfahren, die Small Incision Cataract Surgery und die Phakoemulsifikation unter den Bedingungen eines ambulanten EyeCamps evaluiert. Die SICS stellt derzeit den besten Kompromiss der Kataraktchirurgie in der Dritten Welt dar, da sie ohne komplizierte technische Hilfsmittel auskommt, kostengünstig in der Durchführung ist und sehr gute postoperative Ergebnisse bietet. Die Phakoemulsifikation ist die verbreiteteste Methode in den Industrienationen. Sie bietet ebenfalls sehr gute postoperative Ergebnisse, ist aber auch technisch sehr anspruchsvoll und in den OP Kosten deutlich teurer als die anderen OP Techniken. Im Zeitraum von vier Tagen wurden 117 Patienten am Grauen Star operiert. Das Geschlechterverhältnis lag bei 57 Frauen (48,7%) zu 60 Männern (51,3%). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 69,84 Jahre. Es wurde an 72 rechten Augen (61,5%) und 45 linken Augen (38,5%) operiert. Mit SICS Technik wurden 65 Patienten (55,6%) behandelt. Eine Phakoemulsifikation erfolgte bei 52 Patienten (44,4%). Beide OP Verfahren waren bezüglich des postoperativen Sehvermögens gleich. Bei der Phakoemulsifikation betrug der gemittelte Durchschnittsvisus 0,37, bei der SICS 0,32. Statistisch bestand kein signifikanter Unterschied p=0,196. Im Bezug auf intra- und postoperative Komplikationen traten bei der Phakoemulsifikation vermehrt Zonulolysen (n=6:1) auf, was jedoch auch auf den höheren Anteil an Patienten mit Pseudoexfoliationssyndrom (n=5:1) zurückzuführen sein könnte. Weiterhin wurden mehr postoperative Keratopathien bei der Phakoemulsifikation beobachtet (n=14:5). Kapselrupturen traten in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf (n=3:2). Insgesamt konnte gezeigt werden, dass durch die technische Weiterentwicklung in der Phakoemulsifikation ( Oertli Catarhex© Phakomaschine und die EasyPhaco© Tips) auch unter den Bedingungen der Dritten Welt gleichwertige Ergebnisse erzielt werden können wie mit der Small Incision Cataract Surgery.
Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Unter den 3- bis 17-Jährigen in Deutschland sind derzeit ca. 15% übergewichtig und 6% adipös. Die Ursachen sind multifaktoriell und liegen neben einer genetischen Prädisposition insbesondere an einer reduzierten körperlichen Betätigung und dem Konsum von Lebensmitteln mit einem hohen Energiegehalt. Aufgrund des deutlich erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos der Betroffenen, besteht ein erheblicher Bedarf für effektive und nachhaltige therapeutische Interventionen. Viele der bisher publizierten Untersuchungen zu Gewichtsreduktionsmaßnahmen bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas belegen allerdings sehr heterogene Ergebnisse. Die therapeutischen Effekte sind oft nur marginal und nicht nachhaltig. Für die vorliegende Arbeit leiten sich aus diesen Ansätzen die Fragen ab, ob sich schon bei Beginn einer Therapie zur Gewichtsreduktion Determinanten und Prädiktoren identifizieren lassen, die Aussagen zum Behandlungsergebnis ermöglichen. Es wurde untersucht, welche medizinischen, psychologischen und psychosozialen Parameter das unterschiedliche Ansprechen der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auf die therapeutische Intervention und den weiteren Gewichtsverlauf determinieren. Patienten und Methoden Die vorliegende Studie beinhaltet eine Untersuchung und katamnestische Nachbefragung einer Interventionsgruppe. In der ersten Phase der Studie wurde ein geeignetes Untersuchungsprogramm entwickelt, welches die Identifikation von medizinischen, psychologischen und psychosozialen Faktoren, die in Verbindung mit einer nachhaltigen Gewichtsveränderung stehen könnten, ermöglicht. Die Entwicklung des Untersuchungsprogramms erfolgte schrittweise, strukturiert und standardisiert. Anhand kleiner Kohorten wurde das Programm empirisch hinsichtlich der Anwendbarkeit sowie der testsstatistischen Kriterien, wie Reliabilität, Validität und Objektivität überprüft. In der zweiten Phase erfolgte die multizentrische Anwendung des Untersuchungsprogramms an vier Untersuchungseinrichtungen bei 143 Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas. 80% aller Probanden wurden in einem Zeitraum von 24 Monaten sukzessive und in definierten Abständen nachuntersucht, um den weiteren Gewichtsverlauf zu analysieren. Ergebnisse Durch die Teilnahme am strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm kann bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auch bis zu zwei Jahren nach der Teilnahme eine signifikante Reduktion von Gewicht, BMI und BMI-SDS erzielt werden. Der BMI-SDS blieb bei 52/101 Patienten (47,3%) ein Jahr nach der Entlassung aus dem stationären Setting konstant oder sank weiter ab. Zwei Jahre nach der Entlassung war bei 42/88 Patienten (38,2%) eine signifikante BMI-SDS Reduktion zu verzeichnen. Bei ca. 2/3 der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas zeigten sich pathologische Veränderungen von medizinischen und/oder laborchemischen Parametern und Risikofaktoren für kardiovaskuläre und metabolische Störungen. Signifikante Assoziationen zur Veränderung und Stabilisierung des Körpergewichts im langfristigen Verlauf nach der stationären Behandlung zeigten die Variablen: „Berufstätigkeit der Eltern“, „die tägliche Zeit am PC“, „Ernährungsverhalten“, „Schulkonflikte“, „Allgemeines Wohlbefinden“, „Resilienz“, „Stressbewältigung – Suche nach sozialer Unterstützung“, „Strukturierter Tagesablauf“, und „Familienklima (Zusammenhalt)“ prognostisch die größte Relevanz für eine langfristig erfolgreiche Gewichtsreduktion. Ein tendenzieller Zusammenhang ließ sich bei den Variablen „Herkunftsort“, „Schulbildung des Vaters“ sowie bei der „Hyperaktivität“ feststellen. Eine individuelle Ausrichtung der Adipositastherapie bezüglich dieser Determinanten, könnte dazu beitragen das langfristige Outcome deutlich zu verbessern.
Die Immunadsorption stellt eine zusätzliche Therapieform zur Stabilisierung und Verbesserung der Herzfunktion bei einem Teil der Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie dar. Die Untersuchungen der Mechanismen für die möglichen Veränderungen der Hämodynamik unter der Immunadsorption in Bezug auf die dabei eliminierten Antikörper ist Thema dieser Arbeit, die sich dabei eines in vitro-Screenings der Antikörper bediente, das teilweise der Immunadsorption nachempfunden wurde.Von 29 Patienten mit DCM wurde vor der Immunadsorption Plasma gewonnen, um damit eine in-vitro-Adsorption, die der Immunadsorption gleichkommt, durchzuführen. Die dabei gewonnen in vitro-Eluate (IgG-Konzentration: 300 mg/l) wurden mittels Fluoreszenzmikroskop auf die Beeinflussung der intrazellulären Kalziumkonzentration und der Kontraktilität untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die in-vitro-Eluate von 19 Patienten dieser Studie (kardiodepressive Gruppe) den Kalziumtransienten und die Kontraktilität von isolierten, feldstimulierten Rattenkardiomyozyten reduzierten, während der andere Teil der DCM-Patienten-in-vitro-Eluate (10) keine oder kaum Effekte aufwiesen(nicht-depressive Gruppe). Daraufhin wurde bei allen Patienten eine Immunadsorptionstherapie durchgeführt mit dem Ergebnis, dass die im Fluoreszenzmikroskop beobachteten Effekte der Antikörper in enger Beziehung zu den hämodynamischen Veränderungen bei der Immunadsorption standen, d. h. die Patienten, die durch die Beeinträchtigung der isolierten Rattenkardiomyozyten durch ihre in-vitro-Eluate zur kardiodepressiven Gruppe geordnet wurden, profitierten vom Entzug dieser durch die Immunadsorption, während die Patienten der nicht depressiven Gruppe kaum Verbesserung in der Hämodynamik erfuhren. So kann vermutet werden, dass die kardiodepressiven Antikörper an der Funktionseinschränkung des Herzmuskels bei einem Teil der Patienten mit DCM beteiligt sind, während sie bei anderen Patienten mit DCM nicht auf diese Weise wirken bzw. ihre Elimination keine Vorteile bringt. Daraufhin folgende Untersuchungen, die die Funktionswege dieser Autoantikörper an den Myozyten weiter definieren bzw. eingrenzen sollten z.B. über den muscarinergen Rezeptor, über das ADP/ATP-Translokatorprotein oder die SR-Ca2+-ATPase konnten keine eindeutige Zuordnung erbringen, deshalb sind weitere Untersuchungen erforderlich, die die Funktionsweise bzw. die Rezeptorstrukturen der Antikörper klären, die zu der Beeinträchtigung der Funktion der Kardiomyozyten führen.
Die Dilatative Kardiomyopathie ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung, bei der unter anderem immunologische Prozesse und Autoantikörper eine wichtige Rolle spielen. Für die Steuerung und Aktivierung von Immunreaktionen ist der FcγRezeptor IIa von wesentlicher Bedeutung. Sein auf einer Punktmutation an Position 131 der Aminosäurekette beruhender H/R131 - Polymorphismus bestimmt dabei maßgeblich die Rezeptoraffinität zu Immunglobulin G. Für eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen konnte bereits der Einfluss des FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf Manifestation und Krankheitsverlauf gezeigt werden. In der vorliegenden Untersuchung wurden 262 Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie hinsichtlich ihrer klinischen Krankheitsmanifestation in Abhängigkeit vom FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus untersucht. Für Patienten des Rezeptortyps RR131 konnten signifikant niedrigere Werte für NtproBNP, signifikant bessere echokardiographische Funktionsparameter sowie eine höhere Sauerstoffaufnahme zum Zeitpunkt der aerob-anaeroben Schwelle in der Spiroergometrie gefunden werden. Patienten des Rezeptortyps HH131 dagegen wiesen höhere NtproBNP-Werte, eine schlechteres echokardiographisches Outcome sowie schlechtere spiroergometrische Parameter auf. Die Rezeptorgruppe RH131 nahm jeweils die intermediäre Position ein. Somit konnte ein relevanter Einfluss des FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf die klinische Manifestation der Dilatativen Kardiomyopathie gezeigt werden. Zudem unterstreicht die vorliegende Untersuchung die Bedeutung antikörpervermittelter Prozesse bei der Genese der Erkrankung.
Bei der DCM führt eine ausgeprägte Dilatation einer oder beider Herzkammern zu einer fortschreitenden Herzinsuffizienz, wobei oft nur eine Herztransplantation die einzige Heilungsoption darstellt. Die Immunadsorption bietet bei der Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie eine Therapieoption, welche neben der konventionellen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie in der Pathophysiologie dieser Erkrankung angreift. Kardiotrope Autoantikörper als Folge eines inflammatorischen Autoimmunprozesses können hierbei effektiv ausgewaschen werden. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der Immunadsorption auf die klinische Entwicklung bei DCM-Patienten über ein Jahr, in Abhängigkeit von verschiedenen Charakteristika untersucht werden. Ausserdem wurde experimentell die Wirkung von IgG-Fraktionen dieser Patienten auf isolierte Rattenkardiomyozyten vor der Immunadsorption und im Verlauf untersucht. Es sollte eine Aussage über den Effekt der Immunadsorption nach einem Jahr, besonders profitierende Patientenkollektive sowie die Korrelation von klinischer Entwicklung und messbarem Kontraktions- und Kalziumtransientverhalten an isolierten Rattenkardiomyozyten getroffen werden. Es wurden dafür jeweils die IgG-Fraktionen des Plasmas der DCM-Patienten vor der Immunadsorption, am 5.Tag nach der Intervention sowie im Verlauf nach 3, 6 und 12 Monaten unter einem Fluoreszenzmikroskop über isolierte Rattenkardiomyozyten geleitet. Nach einer Inkubationszeit von 5 Minuten wurde der kardiotrope Effekt evaluiert und ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass einige Patientenproben einen negativ-inotropen, andere hingegen keinen Effekt auf das Kontraktionsverhalten der Zellen hatten. Es konnte gezeigt werden, dass vor und nach Immunadsorption eine Korrelation zwischen der klinischen Entwicklung der Patienten und experimentellen Ergebnissen besteht. Die negative-inotrope Gruppe zeigte im Verlauf deutlichere Verbesserungen hinsichtlich der linksventrikulären Pumpfunktion (LVEF) und Verminderung der linksventrikulären Dilatation. Beide Gruppen profitieren von der Immunadsorption, betrachtet man die klinische Einschätzung der Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien) und Spiroergometriedaten. Ältere Patienten konnten nach Immunadsorption einen stärkeren Anstieg der LVEF verzeichnen als Jüngere. Es wurden Hinweise gefunden, dass eine kurze Krankheitsdauer eine schlechtere LVEF und einen höheren kardiodepressiven Effekt mit sich bringt. Außerdem scheint ein initial hoher Inflammationsgrad (MHC-II-Grad) einen nur geringen LVEF-Anstieg im Verlauf zu bewirken. Es wurden kein Einfluss des Geschlechtes oder einer Virusinfektion auf den Verlauf klinischer und experimenteller Parameter nachgewiesen. Es konnte gezeigt werden, dass eine erneut zunehmende negative Inotropie nach 12 Monaten beobachtet werden konnte.
Am Tiermodell führt eine ischämischer Prä- bzw. Postkonditionierung zum Schutz des Myokards vor dem Ischämie /Reperfusionsschaden. Auch mittels zahlreicher pharmakologisch wirksamer Substanzen kann eine der Konditionierung ähnliche Schutzwirkung erreicht werden. Vorversuche unserer Arbeitsgruppe an ischämischen Kaninchenherzen haben gezeigt, dass die Behandlung mit dem Adenosinrezeptoragonisten NECA während der Reperfusion kardioprotektiv wirkt und zur Phosphorylierung von GSK-3β führt. Auch eine direkte Inhibition, der in ruhenden Zellen aktiven Kinase, GSK-3β mittels SB216763 wirkt kardioprotektiv und dieser Schutz scheint abhängig von PI3K und Src zu sein. Ziel dieser Arbeit war es, die am ganzen Herzen erhobenen Daten an einem Modell isolierter adulter Rattenkardiomyozyten zu überprüfen und insbesondere die Stellung der GSK-3β , PI3K und Src im NECA-vermittelten Signalweg genauer zu charakterisieren. Hierfür sollten genetisch veränderte Varianten von GSK-3β (Wildtyp, dominant negativ, konstitutiv aktiv) in Kardiomyozyten überexprimiert werden und die Zellen anschließend einem der Reperfusion entsprechenden oxidativen Stress unterzogen werden. Die Messung des mitochondrialen Membranpotentials nach 40 Minuten Peroxidstress diente dabei als Marker einer irreversiblen Zellschädigung. Die Behandlung der gestressten Kardiomyozyten mit NECA zeigte zwar eine protektive Wirkung. Diese war jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant, sodass dieser Wirkstoff bei den weiteren geplanten Versuchen leider nicht genutzt werden konnte. Dem hingegen konnte für die Inaktivierung von GSK-3β mittels der Inhibitoren SB216763 und SB415286 die protektive Wirkung im Zellmodell bestätigt werden. Da der PI3K-Inhibitor Wortmannin bereits alleine einen gewissen Schutz vor Peroxidstress bewirkte, konnte diese Substanz nicht dazu beitragen, die Stellung der PI3K im SB216763-vermittelten Schutz zu lokalisieren. Eine Inaktivierung von Src mittels PP2 hatte entgegen unseren Vorversuchen keinen Effekt auf den SB216763-vermittelten Schutz. In diesem Modell scheint Src dementsprechend nicht unterhalb der GSK-3β lokalisiert zu sein. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Kardiomyozyten mittels adenoviraler Transfektion zur Expression einer Wildtyp (wt), einer dominant negativen (dn, Lys85Arg) und einer konstitutiv aktiven (ca, Ser9Ala) Variante von GSK-3β gebracht. Da wt-GSK-3β -transfizierte Zellen unter Peroxidstress eine den untransfizierten Zellen ähnliche Reaktion zeigten, war das Zellmodell geeignet, die Reaktion der Zellen nach dn- und ca-GSK-3β Expression genauer zu untersuchen. Dn GSK-3β transfizierte Kardiomyozyten wurden den SB216763-behandelten Zellen vergleichbar vor Peroxidstress geschützt und auch hier konnte die Schutzwirkung nicht durch Src Inhibition blockiert werden. Entgegen der Erwartungen war ca-GSK-3β nicht in der Lage, den SB216763-vermittelten Schutz zu unterbinden, obwohl Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe bereits eine ca GSK-3β -vermittelte Blockade des Opioidrezeptor induzierten Schutzes demonstrieren konnten. Somit konnte in dieser Arbeit die protektive Wirkung einer Inaktivierung von GSK-3β bestätigt werden. Aussagen zur Lokalisation der Kinasen PI3K und Src konnten jedoch leider nicht getroffen werden. Für weitergehende Untersuchungen besteht aber die Möglichkeit, mittels adenoviraler Transfektion die GSK-3β -Aktivität hochspezifisch zu beeinflussen.
Hintergrund: LOX-1, ein Rezeptor für oxidiertes Low-Density Lipoprotein, wird von Endothelzellen, Makrophagen, vaskulären glatten Muskelzellen und anderen Zellen exprimiert. Seine Expression kann durch oxidiertes LDL (oxLDL), Angiotensin II, inflammatorische Zytokine (zum Beispiel Tumornekrose-Faktor alpha), Scherkräfte am Endothel und andere Faktoren induziert werden. LOX-1 ist bei der Entstehung von oxidativem Stress und der endothelialen Dysfunktion beteiligt und trägt vermutlich zur Instabilität von atherosklerotischen Plaques bei, was bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit zum akuten Koronarsyndrom führen kann. Material und Methoden: Untersucht wurden Atherektomieproben von 37 Patienten (Alter 62,5 ± 9,7 Jahre, Body-Mass-Index 28,6 ± 5,3 kg/m2), die sich zwischen Juli 2001 und April 2005 wegen Brustschmerzen/Angina pectoris einer medizinisch indizierten Koronarangiographie mit in gleicher Sitzung durchgeführter Direktionaler koronarer Atherektomie (DCA) in der Klinik für Innere Medizin B der Universitätsmedizin Greifswald unterzogen hatten. Die in der DCA gewonnenen Atherektomieproben wurden sofort in flüssigem Stickstoff schockgefroren, am Kryotom (Leica C19) ohne aufzutauen geschnitten (Schnittdicke 5 Mikrometer) und mit Hämatoxylin/Eosin (H.E.), Ölrot O (für Lipide), Elastica-van Gieson (für Kollagen) und von-Kossa (für Verkalkungen) gefärbt. Die LOX-1 Expression wurde durch ein Immunfluoreszenz-Verfahren mit einem polyklonalen Kaninchenantikörper, der gegen die Aminosäuren 143 bis 273 des humanen LOX-1 Proteins gerichtet war, und einem FITC-markierten Sekundärantikörper nach dem ELISA-Prinzip (Enzyme-linked immunosorbent Assay) nachgewiesen. Die digitalen Aufnahmen wurden mit Corel PHOTO-PAINT 12, Scion Image und SigmaPlot 11 analysiert. Die LOX-1 Signalintensitäten wurden mit dem in der Koronarangiographie ermittelten Stenosegrad der betreffenden Plaques, dem Lipidgehalt in der Plaque und anderen Patientenparametern (z.B. Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms) verglichen. Zur statistischen Analyse wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman bestimmt und der Mann-Whitney-Rank-Test durchgeführt. Ergebnisse: Die LOX-1 Expression korrelierte mit dem Lipidgehalt der humanen koronaren Atherektomieproben, jedoch im Mittel statistisch nicht signifikant (p=0,056). Im Trend war die LOX-1 Expression in den Proben von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (n=11), bei Männern (n=26) und Rauchern (n=15) höher und in Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer einnahmen (zum Beispiel Simvastatin), niedriger (n=16). Keine Korrelationen fanden sich zwischen LOX-1 Expression und Stenosegrad, Plaquelokalisation, Alter, Body-Mass-Index, Arterieller Hypertonie (n=31), Diabetes mellitus Typ II (n=9) und Dyslipoproteinämie (n=32). Schlussfolgerungen: Die LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques ist positiv mit dem Lipidgehalt der Plaques assoziiert und ist im Trend höher in Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom. Eine hohe LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques könnte zu deren Instabilität somit zum Auftreten eines akuten Koronarsyndroms beitragen. Die Senkung des LDL-Angebots in der Arterienwand und Wege zur Plaquestabilisierung bei manifester Atherosklerose bleiben wichtigste Therapieziele.
Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine komplexe und sehr heterogene Erkrankung mit vielfältigen klinischen Phänotypen. Die Belastungsintoleranz als ein Kardinalsymptom der COPD resultiert aus individuell unterschiedlichen Störungen der Ventilation, des Gasaustausches, der Zirkulation und der Muskelfunktion. Die Komplexität der COPD kann mit den spirometrischen Ruhemessungen nicht adäquat abgebildet werden. Die Spiroergometrie gilt als Goldstandard für die Evaluation der körperlichen Belastbarkeit und der Ursachen von Belastungslimitierungen. Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es zu beurteilen, ob die Spiroergometrie relevante funktionelle und prognostische Informationen bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und sehr schwerer COPD liefern kann. 64 COPD-Patienten der Stadien II, III und IV der GOLD-Klassifikation wurden mittels Spirometrie, Bodyplethysmographie, Messung der Diffusionskapazität mit der single breath-Methode, Blutgasanalyse, MMRC-Dyspnoeskala, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest und Spiroergometrie (symptomlimitierte Fahrradbelastung) mit dem Rampenprotokoll der SHIP-Studie (Koch et al. 2009) untersucht. Alle Untersuchungen wurden auf der Grundlage gültiger nationaler und internationaler Leitlinien durchgeführt. Die Spiroergometrie erlaubte bei allen Patienten eine valide Erfassung der Belastbarkeit und der belastungslimitierenden Mechanismen. Es wurden keine Kriterien registriert, die einen Belastungsabbruch vor Eintreten einer Ausbelastungssituation erforderlich machten. Bei jedem Patienten wurden ein oder mehrere definierte Ausbelastungskriterien objektiviert: Sehr starke Luftnot/muskuläre Erschöpfung (CR10-Borg-Skala ≥ 8) bei 96,9 %, erschöpfte Atemreserve (BR < 20 % MVV35) bei 84,4 %, CO2-Atemäquivalent > 38 bei 35,9 %, Sauerstoffpulsplateau bei 23,4 %, erschöpfte Herzfrequenzreserve bei 18,8 % und Gas-austauschquotient ≥ 1,11 bei 12,5 %. Die Spitzensauerstoffaufnahme in Bezug zum Sollwert (peak VO2 % Soll) nahm signifikant mit zunehmendem Schweregrad der COPD ab (p < 0,001). Daneben war eine ausgeprägte Variabilität der peak VO2 % Soll-Werte bei gegebenem Grad der Atemwegsobstruktion zu beobachten. Mit Hilfe des „Ludwigshafen-Schemas“ (Löllgen et al. 2010) und des mBODE-Index (Cote et al. 2008) konnten klinisch und prognostisch bedeutsame Unterschiede der Spitzensauerstoffaufnahme innerhalb aller GOLD-Stadien nachgewiesen werden. Die gleiche prognostische Variabilität fand sich bei GOLD III- und IV-Patienten bei Verwendung des klassischen BODE-Index (Celli et al. 2004). Darüber hinaus erlaubte die Spiroergometrie eine subtile funktionelle Charakterisierung aller COPD-Patienten. Es konnte eine ganze Reihe verschiedener atemfunktioneller Muster verifiziert werden: - Exspiratorische Flusslimitation mit oder ohne ventilatorische Limitation (Atem-reserve < 20 % MVV35) - Exspiratorische Flusslimitierung mit oder ohne dynamische Lungenüberblähung - Nachweis oder Ausschluss einer Gasaustauschstörung - Sauerstoffaufnahmestörung mit oder ohne arterielle Hypoxämie - Kombinierte Sauerstoffaufnahme- und Kohlendioxidabgabestörung - Nachweis einer Atemeffizienzstörung - Ventilations-/Perfusionsstörung in PH-Konstellation (VE/VCO2 an AT > 40 und PETCO2 an AT < 30 mmHg) - Erniedrigter Sauerstoffpuls mit oder ohne frühzeitiges Sauerstoffpulsplateau Schlussfolgerungen: In einer pneumologischen Praxis können COPD-Patienten der GOLD-Stadien II, III und IV sicher und effektiv mittels Spiroergometrie untersucht werden. Die Spiroergometrie ermöglicht die Bestimmung der körperlichen Belastbarkeit als Marker des Schweregrades und der mortalitätsbezogenen Prognose des COPD-Patienten sowie die Charakterisierung individueller atemfunktioneller Muster unter Belastung. Diese Informationen können dazu beitragen, die Patienten verschiedenen klinischen und prognostischen Subgruppen zuzuordnen und damit das Management der COPD individueller und effektiver zu gestalten.
Background: Patients with mucin-producing adenocarcinoma have an increased risk for venous and arterial thrombosis. When these patients present with thrombocytopenia, disseminated intravascular coagulopathy (DIC) is often the underlying cause. Case Report: We report 2 patients who were admitted due to bleeding symptoms of unknown cause, in whom further workup revealed adenocarcinoma-induced DIC. Conclusion: In elderly patients presenting with signs of DIC, such as reduced fibrinogen levels, elevated prothrombin time, elevated D-dimer, and thrombocytopenia, without any obvious reason (e.g., sepsis), adenocarcinoma-associated coagulopathy should be considered as the underlying cause. Paradoxically, in these patients bleeding symptoms improve when the patient is sufficiently anti-coagulated with low molecular weight heparin. Treatment of the underlying disease is of central importance in controlling acute or chronic DIC associated with malignant diseases and chemotherapy should be started as soon as possible.
Viele hämatologische Neoplasien treten vornehmlich in einem Lebensalter deutlich jenseits des 50. Lebensjahres auf. Gleichzeitig sind viele dieser Erkrankungen derzeit nur durch eine allogene Stammzelltransplantation mit kurativem Ansatz behandelbar. Durch die Einführung von intensitätsreduzierten Konditionierungen und der Verbesserung der supportiven Therapie, besonders der antibiotischen und immunsuppressiven Behandlung, wird diese Behandlungsoption für ältere Patienten zunehmend eingesetzt. Im Zeitraum von 1999 und 2011 wurden an der Klinik für Innere Medizin C der Universitätsmedizin Greifswald 91 allogene Stammzelltransplantationen an 86 Patienten durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Transplantation 55 Jahre oder älter waren. 85 Patienten bzw. 90 Transplantationen konnten in die Auswertung eingehen. Das mediane Alter lag bei 61 Lebensjahren. Die nach Sorror et al eingestufte Komorbidität erbrachte einen medianen Wert von 3, wobei 50,6% einen Wert von 3 oder höher aufwiesen und damit in die Hochrisikogruppe einzuordnen waren. Das Spektrum der Grunderkrankungen war, einem unselektierten Patientengut entsprechend, heterogen. In 91,1% wurden im Rahmen des Engraftments Leukozyten über 1 Gpt/l und Thrombozyten über 20 Gpt/l erreicht. Eine akute GvHD wurde in einem Drittel der Fälle beobachtet, und zwar in 27,8% nach der Transplantation und 5,6% nach einer DLI-Gabe. Eine chronische GvHD ließ sich in 21,1% der Fälle diagnostizieren, wobei mehr als die Hälfte im Stadium der Limited Disease blieben. Im Beobachtungszeitraum sind 58 Patienten [68,2%] verstorben. 26 dieser Patienten [44,8% der Todesfälle] verstarben aufgrund der Wiederkehr oder Progression der malignen Grunderkrankung. 32 Todesfälle [55,2% der Todesfälle] ereigneten sich in einem erkrankungsfreien Intervall [NRM]. Die Analyse der erhobenen Daten zeigte, dass eine genaue Erhebung des Sorror-Scores über einen Wert von 3 hinaus sinnvoll ist, da auch in diesen Bereichen statistisch signifikante Unterschiede bei Gesamtüberleben und erkrankungs- bzw. progressionsfreiem Überleben zu erhalten sind. Auch bei einem Punktewert von über 3 hinaus sank das Gesamtüberleben und das erkrankungs- bzw. progressionsfreie Überleben statistisch signifikant mit ansteigendem Komorbiditäts-Score. Darüber hinaus konnte ein signifikant längeres Gesamt- und erkrankungs- bzw. progressionsfreies Überleben in Verbindung mit einer chronischen GvHD gezeigt werden. Dies belegt eindrucksvoll die Rolle eines Graft-versus-tumor-Effektes in der Kontrolle der Grunderkrankung. Die Daten zeigen, dass die allogene Stammzelltransplantation für ältere Patienten einsetzbar ist.
Der Herzinfarkt stellt weiterhin in den Industrienationen eine der häufigsten Todesursachen dar. In der Akutsituation wird schnellst möglich versucht entweder mechanisch oder medikamentös eine Wiederherstellung des Koronarflusses im betroffenen Ischämiegebiet zu erreichen. Dennoch gibt es verschiedene Ansatzpunkte und Mechanismen, die zum Myokardschutz nach einer Ischämie/Reperfusion führen können. In der hier vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche Wege des Myokardschutzes am ex vivo perfundierten Rattenherz im Ischämie/Reperfusionsmodell untersucht. Die notwendige Reperfusion nach einer Ischämie führt meist zu einer zusätzlichen Schädigung des Myokardgewebes. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass kurze Intervalle von Ischämie und Reperfusion nach Wiedereröffnung eines Koronargefäßes die Infarktgröße drastisch senken. Dieses als IPost bezeichnete Verfahren zeigt ein hohes Potenzial zur Reduktion der Myokardschädigung nach einer Ischämie und es konnte demonstriert werden, dass es sich sowohl mechanisch als auch durch exogen zugeführte pharmakologische Substanzen auslösen lässt. Daher wurde im ersten Teil dieser Arbeit im Rahmen der IPost das kardioprotektive Potenzial des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 und deren Signalwege untersucht. Im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte eine deutliche Reduktion der Infarktgröße in der Bay 60-6583-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe dargestellt werden. Des Weiteren konnte eine Beteiligung der PKG und der eNOS am schützenden Signalweg demonstriert werden, denn sowohl bei Inhibition von PKG als auch von eNOS, wurde der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz aufgehoben. Bei Inhibition der PKC konnte gezeigt werden, dass der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz weiterhin existiert. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin überexprimieren. Eine Ischämie am Herzen führt zum Zelluntergang der als Nekrose bezeichnet wird. Mögliche Folgen sind Fibrose, Remodelling und Herzinsuffizienz. Das RAS induziert sowohl Hypertrophie als auch Fibrose am Herzen. Renin ist das Schlüsselenzym des RAS, welches ein sekretorisches Glykoprotein darstellt und von der Niere hergestellt, gespeichert und sezerniert wird. Es konnte vor kurzem ein alternatives Renintranskript vom selben Reningen identifiziert werden, das Exon(2-9)Renin. Dieses Transkript kodiert für ein intrazelluläres, zytosolisches Renin, welches ausschließlich im Rattenherz exprimiert wird und zur Steigerung der Expression nach einen Myokardinfarkt führt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es in H9c2 Kardiomyozyten vor Nekrose schützt und Apoptose fördert. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit das kardioprotektive Potenzial von transgenen Ratten die Exon(2-9)Renin überexprimieren und mögliche Signalwege der zellschützenden Kinasen, die der IPost identisch sind, geprüft. Im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte gezeigt werden, dass kürzlich neu entdecktes zytosolisches Renin in den beiden verwendeten Exon(2-9)Renin überexprimierten Linien zu einer deutlichen Reduktion in der Infarktgröße im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen geführt hat. Dies zeigt einen deutlichen Unterschied zum sekretorischen Renin, welches über eine Angiotensin II Synthese zu Entzündungen und Fibrose am Herzen führt [108, 109]. Des Weiteren konnte über Western Blot Analysen eine Beteiligung, der bei der IPost mitwirkenden zellschützenden Kinasen Akt und Erk 1/2, ausgeschlossen werden. Es muss daher eine andere schützende Signalkaskade aktiviert werden. In dieser Arbeit konnte im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens der Myokardschutz sowohl medikamentös unter Verwendung des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 als auch in transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin überexprimieren gezeigt werden.
Das Verständnis der zellulären Funktion und der Beteiligung der Phosphatasen an der malignen Transformation hat in den letzten Jahren stark zugenommen. So konnte die regulatorische Untereinheit B56γ der PP2A als Interaktionspartner von p53 und potentieller Tumorsuppressor identifiziert werden. Weitere Studien haben den Nachweis von Mutationen der Gene PPP2R1A und PPP2R1B, die für die Untereinheit A der PP2A codieren, in verschiedenen malignen Erkrankungen erbracht. In dieser Arbeit wurde zunächst das PPP2R5C-Gen auf Mutationen in malignen T-Zell Erkrankungen untersucht. Weiter wurde der Einfluss der Expression des PPP2R5C-Wildtyps im Vergleich mit einer Fusions-mRNA aus PPP2R5C und der konstanten Region des T-Zell Rezeptors α in Jurkat- und huT-78 – Zellen auf die Apoptoserate bestimmt. Entgegen der Annahme wurde keine Mutation des Gens PPP2R5C festgestellt. Es gelang jedoch im Rahmen der Mutationsanalyse die Beschreibung einer neuen PPP2R5C-Isoform. Die Expression dieser Isoform korreliert jedoch nicht mit einem malignen Phänotyp. Die Transfektion des PPP2R5C-TRAC-Fusionstranskripts ergab im Vergleich mit dem Wildtyp eine höhere Apoptoserate, die auch in einem retroviralem Überexpressionssystem bestätigt werden konnte. Eine direkte Beteiligung des PPP2R5C-TRAC-Fusionstranskripts an der malignen Transformation wurde damit nicht gezeigt. Wahrscheinlicher ist das Entstehen eines Selektionsdrucks, wodurch apoptoseresistente Zellen einen Wachstumsvorteil erhielten. Diese Arbeit belegt, dass direkte Mutationen des PPP2R5C-Gens in malignen T-Zell- Erkrankungen nicht in hoher Frequenz vorkommen. Die tumorsuppressive Funktion der PP2A-B56γ vermittelt über p53 bedarf noch weiterer Forschung.
Genomics is the field of modern biology that studies the genome as the sum of all genes of a given organism. Genomics includes the analysis of genomic variations in order to identify genetic susceptibility loci for various human diseases. Besides genomics, there are related fields summarized by the term "Omics" such as transcriptomics and proteomics, studying the sum of all transcripts and proteins in a defined biological system, respectively. Genetic variants, namely single nucleotide polymorphisms (SNPs) and copy number variations (CNVs) are used to identify genomic loci associated with human traits and diseases. Genome-wide association studies (GWASs) based on SNP data have been performed for a wide range of human traits and diseases. In the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP) and the independent SHIP-TREND study, whole-genome genotyping data were available for 4081 and 986 individuals, respectively. In contrast to the widely used GWAS based on SNPs, association studies using CNV data are difficult to implement and thus less common. Therefore, one aim of this work was to detect CNVs using the whole-genome genotyping data available for 4081 individuals from SHIP. Another aim was to develop an efficient workflow for the analysis of these CNVs. As most common genetic variants exhibit only relatively small effects on phenotypic variability, large sample sizes are needed to maximize the statistical power to detect such effects. Therefore, the integration of data from multiple collaborating studies is indispensable. In this context, several CNV studies with the SHIP data have been performed and published, for example on body mass index (BMI) phenotypes where the SHIP cohort was used as a population-based control. Trait-associated genetic markers identified through GWASs are often intergenic or synonymous coding, and those loci identified through whole-genome CNV analyses often contain multiple genes, making it difficult to identify the causal variants. In this context, the functional analysis of identified loci aids in determining causal variant(s). One possibility to conduct functional analysis is the expression quantitative trait loci (eQTL) analysis, defined as the association of genome-wide genotyping data with genome-wide gene expression data based on measured transcriptomes. This allows the identification of genetic variants influencing the expression levels of defined genes. A further example are transcriptome-wide association analysis (TWAS), defined as the association of phenotype data with whole-genome expression data. Thus, another aim of this work was to establish an analysis pipeline for processing such expression data, which were available for about 1000 individuals from the SHIP-TREND study. Here, array-based gene expression data were generated using RNA prepared from whole-blood. Interpretation of TWAS results is often difficult, because of possible reverse causation on gene expression data. Furthermore, technical errors of measurement may bias the results. In a comprehensive work, biological and technical factors influencing measured gene expression data have been identified and were subsequently taken into account to improve the association analyses. To further elucidate the molecular mechanisms underlying the relationship of gene expression levels with human traits or diseases, pathway analyses using the Ingenuity Pathway Analysis (IPA) tool have been performed in connection with the TWAS. As for GWASs, the associations identified in TWAS usually exhibit only small effect sizes, highlighting the need for larger studies or meta-analysis to identify all susceptibility variants. In this context several eQTL- and TWAS meta-analyses using the SHIP-TREND data have been performed, for example on the phenotypes age, sex, BMI, smoking status and serum lipid traits. The results of these analyses are in preparation for publication and the most advanced example, the correlation of expression data with BMI, is presented here. The integration of whole-genome genotyping and expression data provides new functional information of the underlying biological mechanisms of complex human traits and diseases. Within the frame of this work, this could be demonstrated for the example of susceptibility to Helicobacter pylori infection.
The soil living, Gram-positive bacterium Bacillus subtilis is frequently exposed to a wide variety of stress and starvation conditions in its natural environment. In order to survive under these environmental and energy stresses, the bacterium acquired a general stress response mechanism mediated by the alternative sigma factor, SigB. A wide-variety of stress conditions such as environmental stress conditions like ethanol stress, heat stress, oxidative stress, osmotic stress or limitation of glucose, oxygen, phosphate etc.; and low temperature growth induce this SigB-dependent general stress response. Though much is known about the mechanisms of activation of this general stress response, the conditions that induce the SigB regulon and its general functions, the definition of the structure of the SigB regulon is not completely clear. The SigB-dependent general stress regulon has previously been characterized by proteomic approaches as well as DNA-array based expression studies. Genome-wide expression studies performed by Price, Petersohn and Helmann defined the SigB regulon containing well above 100 target genes, however the overlapping list of target genes contains only 67 members. The differences between these studies probably result from the different strains, growth conditions, array platforms and experimental setups used in these studies. The first part of this work presents a targeted microarray analysis, which was performed to gain a better understanding of the structure of the general stress regulon. This is the first study analyzing the gene expression of a wild type strain and its isogenic sigB mutant strain for almost all known SigB inducing conditions, using the same array platform. Furthermore, the kinetics of the gene expression of 252 putative SigB-dependent genes and 36 appropriate control genes were recorded. The data were analyzed using Random Forest, a machine-learning algorithm, by incorporating the knowledge of previous studies. Two Random Forest models were designed in this study. The “expression RF” model was designed to identify genes showing expression differences between wild type and sigB mutant and the “kinetic RF” model to identify genes having a SigB-dependent expression kinetic, but is subject to secondary regulators next to SigB influencing their expression in the sigB mutant. The random forest classification using the “expression RF” model identified 166 genes as SigB regulon members based on the expression differences between the wild type and the sigB mutant strain. A variable importance plot showing the impact during the classification process within the “expression RF” could assign a hierarchy to the stress conditions investigated in this study. This hierarchy suggested all the RsbU-dependent environmental stresses to have higher impact on SigB-dependent gene expression compared to the RsbP-dependent energy stresses. The “kinetic RF” model identified 30 additional genes, having additional regulators next to SigB. The SigB dependency of the 30 genes identified by the “kinetic RF” model was validated by screening for SigB promoter motifs within the upstream region of these genes. The hierarchical clustering of the obtained motifs scores with the expression ratios of the SigB regulon members predicted in the current work revealed that only a subset of genes displayed correlation of gene expression values and sequence motifs. As this observation is not true for all sets of genes, it cannot be generalized that gene expression is only correlated with the corresponding motif scores. In total 196 SigB regulon members could be classified by this targeted oligo nucleotide microarray study. The majority of these regulon members were preceded by a putative SigB promoter motif either identified previously or predicted in the current work. The inclusion of the broad range of stress conditions, from environmental stresses to energy limiting conditions enabled a more detailed characterization of the structure of the general stress regulon of B. subtilis. The implementation of machine learning algorithms allowed the prediction with a minimum number of false-positives. In the second part of this work a high resolution tiling array analysis for the majority of growth conditions, stresses and changes in carbon sources supply was exploited for the screening for new SigB targets within already annotated or newly annotated RNA features. Thereby 133 previously un-annotated RNA features, which were completely new, were assigned to the SigB regulon. 50 of these 133 new features encode antisense RNAs which can have potential influence on the transcription / translation of their sense RNAs targets. A set of 282 annotated genes were indentified to be SigB regulon members, comparison with the targeted oligo nucleotide study, 90 genes were newly identified and not known to be SigB-dependent before. The analysis of the expression levels of these genes by k-means clustering revealed a cluster of 32 genes having low induction levels in all SigB-inducing conditions, although the majority of these genes possess a well-conserved SigB promoter motif. However, all these genes are probably subject to the control of regulators other than SigB, which might mask the typical strong SigB-dependent induction in the analyzed stress conditions. The analysis of the expression levels of the SigB regulon under a variety of conditions, revealed the SigB-dependent expression in conditions such as growth on plates, in swarming cells, biofilm formation and growth on glycerol as a carbon source. The possible reason for the induction of the SigB regulon during growth on plates and in swarming cells was supposed to be due to scarcity of the nutrients on plates, e.g. glucose limitation. SigB-dependent genes were likely induced during growth on glycerol due to the oxygen limitation that arose during the growth. However, induction of the SigB regulon during biofilm formation is assumed to be due to the phosphate limitation. The description of these new SigB activating stimuli gains support from the fact that the majority of the SigB-dependent genes were induced under these growth conditions. In addition to the general stress response, B. subtilis cells have stress specific adaptive mechanisms such as osmotic response, which was addressed in the third part of this dissertation. The frequent flooding and drying of the soil triggered osmotic stress, one of the most common stress conditions encountered by soil bacteria. Bacterial cells are equipped with osmo-specific adaptation responses in which specific regulation of a set of genes is used to maintain proper cellular function. It was known from previous studies that a large set of genes were influenced in expression by salt shock as well as growth at high osmolarity. Detailed analysis of the tiling array data revealed 467 differentially regulated newly annotated features during salt shock and 251 newly annotated features that were expressed at a different level during continuous growth at high versus low osmolarity. A comparison of the studies that used the sigB knockout mutant with the tiling array study also provided support for the sigma factor competition in control of the expression of osmo-adaptive genes. The level of induction of specific osmo-adaptive genes was much higher in the sigB mutant strain compared to the wild type strain. Furthermore, the tiling array data revealed a SigB-dependent antisense RNA S1290 upstream of the opuB operon that transports choline to the cell. The presence of this antisense RNA had a potential impact on the transcription of the opuB operon, during salt shock. In agreement with the previous studies, the tiling array data assigned the osmotically regulated proHJ operon to the SigE regulon, with a SigE promoter upstream. In addition, the significantly higher percentage of proline among spore coat proteins also supports the assumption that osmotic synthesis of proline might play a role during the generation of spores. In conclusion, the tiling array data revealed newly annotated RNA features that are regulated during the general stress response as well as the osmotic response of the cell. The current work identifies new conditions that induce the majority of SigB-dependent genes as well as the new features that regulate the osmotically induced genes.
Lung dendritic cells facilitate extrapulmonary bacterial dissemination during pneumococcal pneumonia
(2013)
Streptococcus pneumoniae is a leading cause of bacterial pneumonia worldwide. Given the critical role of dendritic cells (DCs) in regulating and modulating the immune response to pathogens, we investigated here the role of DCs in S. pneumoniae lung infections. Using a well-established transgenic mouse line which allows the conditional transient depletion of DCs, we showed that ablation of DCs resulted in enhanced resistance to intranasal challenge with S. pneumoniae. DCs-depleted mice exhibited delayed bacterial systemic dissemination, significantly reduced bacterial loads in the infected organs and lower levels of serum inflammatory mediators than non-depleted animals. The increased resistance of DCs-depleted mice to S. pneumoniae was associated with a better capacity to restrict pneumococci extrapulmonary dissemination. Furthermore, we demonstrated that S. pneumoniae disseminated from the lungs into the regional lymph nodes in a cell-independent manner and that this direct way of dissemination was much more efficient in the presence of DCs. We also provide evidence that S. pneumoniae induces expression and activation of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in cultured bone marrow-derived DCs. MMP-9 is a protease involved in the breakdown of extracellular matrix proteins and is critical for DC trafficking across extracellular matrix and basement membranes during the migration from the periphery to the lymph nodes. MMP-9 was also significantly up-regulated in the lungs of mice after intranasal infection with S. pneumoniae. Notably, the expression levels of MMP-9 in the infected lungs were significantly decreased after depletion of DCs suggesting the involvement of DCs in MMP-9 production during pneumococcal pneumonia. Thus, we propose that S. pneumoniae can exploit the DC-derived proteolysis to open tissue barriers thereby facilitating its own dissemination from the local site of infection.
Abstract
Many processes in nature are governed by the interaction of electro-magnetic radiation with matter. New tools such as femtosecond and free-electron lasers allow one to study the interaction in unprecedented detail with high temporal and spatial resolution. In addition, much work is devoted to the exploration of novel target systems that couple to radiation in an effective and controllable way or that could serve as efficient sources of energetic particles when being subjected to intense laser fields. The interaction between matter and radiation fields as well as their mutual modification via correlations constitutes a rich field of research that is impossible to cover exhaustively. The papers in this focus issue represent a selection that largely reflects the program of the international conference on ‘Correlation Effects in Radiation Fields’ held in 2011 in Rostock, Germany.
Musicians use different kinds of imagery. This review focuses on kinesthetic imagery, which has been shown to be an effective complement to actively playing an instrument. However, experience in actual movement performance seems to be a requirement for a recruitment of those brain areas representing movement ideation during imagery. An internal model of movement performance might be more differentiated when training has been more intense or simply performed more often. Therefore, with respect to kinesthetic imagery, these strategies are predominantly found in professional musicians. There are a few possible reasons as to why kinesthetic imagery is used in addition to active training; one example is the need for mental rehearsal of the technically most difficult passages. Another reason for mental practice is that mental rehearsal of the piece helps to improve performance if the instrument is not available for actual training as is the case for professional musicians when they are traveling to various appearances. Overall, mental imagery in musicians is not necessarily specific to motor, somatosensory, auditory, or visual aspects of imagery, but integrates them all. In particular, the audiomotor loop is highly important, since auditory aspects are crucial for guiding motor performance. All these aspects result in a distinctive representation map for the mental imagery of musical performance. This review summarizes behavioral data, and findings from functional brain imaging studies of mental imagery of musical performance.
A research of the temperature effect of the muon cosmic ray (CR) component on the MuSTAnG super telescope data (Greifswald, Germany) for the whole period of its work (from 2007) was carried out. The primary hourly telescope's data were corrected for the temperature effect, using vertical temperature atmospheric profile at the standard isobaric levels obtained from the GFS model. To estimate the model accuracy and applicability the air sounding data for some years were used.
Abstract
We formulate exact generalized nonequilibrium fluctuation relations for the quantum mechanical harmonic oscillator coupled to multiple harmonic baths. Each of the different baths is prepared in its own individual (in general nonthermal) state. Starting from the exact solution for the oscillator dynamics we study fluctuations of the oscillator position as well as of the energy current through the oscillator under general nonequilibrium conditions. In particular, we formulate a fluctuation–dissipation relation for the oscillator position autocorrelation function that generalizes the standard result for the case of a single bath at thermal equilibrium. Moreover, we show that the generating function for the position operator fulfils a generalized Gallavotti–Cohen-like relation. For the energy transfer through the oscillator, we determine the average energy current together with the current fluctuations. Finally, we discuss the generalization of the cumulant generating function for the energy transfer to nonthermal bath preparations.
Abstract
The spectral properties of three-dimensional dust clusters confined in gaseous discharges are investigated using both a fluid mode description and the normal mode analysis (NMA). The modes are analysed for crystalline clusters as well as for laser-heated fluid-like clusters. It is shown that even for clusters with low particle numbers and under presence of damping fluid modes can be identified. Laser-heating leads to the excitation of several, mainly transverse, modes. The mode frequencies are found to be nearly independent of the coupling parameter and support the predictions of the underlying theory. The NMA and the fluid mode spectra demonstrate that the wakefield attraction is present for the experimentally observed Yukawa balls at low pressure. Both methods complement each other, since NMA is more suitable for crystalline clusters, whereas the fluid modes allow to explore even fluid-like dust clouds.